固體制劑藥品生產線設備清潔驗證方案討論

　　摘要：藥品固體制劑是比較普遍的一種劑型，在進行其生產線清潔的過程中，需要根據多方面的影響因素進行綜合的風險評估，并通過清潔驗證的方式來確認藥物活性殘留及微生物得到有效控制。本文就對生產設備進行清潔并進行驗證來把藥品生產過程中產生的污染降到最低，從而保證產品的質量進行討論，僅供參考。

　　關鍵詞：固體制劑;設備清潔驗證;風險評估;方案

　　在制藥工業中，通過有效的清潔手段，可以將設備中各種殘留物總量降低至不影響下批產品規定的療效、質量和安全性，從而有助于最大限度地降低藥品生產過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險[1]。藥品生產線清潔驗證的實施對保障藥品質量至關重要，首先需要建立一份全面的清潔驗證方案，以及嚴謹的風險評估。

　　化工制藥論文范文：化工制藥工藝過程的優化方法

　　摘要：對于化工制藥生產企業來說，制藥工藝的全理性是保證生產質量的關鍵。在制藥生產中，工藝過程特別重要。提升制藥企業的生產質量，就需要研究工藝環節。文中結合化工制藥工藝存在的問題，針對問題產生的原因提出了優化辦法。

　　1.驗證目的：

　　本方案旨在對產品A的生產設備的清潔工藝的有效性進行持續考察，以確認經驗證過的清潔工藝在日常運行中能始終處于經驗證的受控狀態，從而達到有效地避免污染和交叉污染目的。

　　2.范圍：本次驗證的范圍為與產品A直接接觸的設備，該生產線生產設備及清潔操作規程可列表描述工序、設備名稱、設備編號、清潔操作規程文件編號等內容。

　　3.清潔工藝的關鍵時間點：通常清潔驗證及清潔確認所需要考察的關鍵時間點即等待時間、清潔有效期和清潔周期三個。本文對這三個時間點的定義如下：等待時間：是指生產結束至開始清潔的時間，即“臟”設備等待清潔的時間，此時間是影響清潔效果的一個關鍵要素;清潔有效期：即清潔干凈的設備在潔凈區存放時，經過驗證的有效時限;清潔周期：通常是指周期性生產的大清周期。

　　4.明確職責：驗證小組負責人在下表中填寫本次驗證小組成員(包括小組負責人)的部門、姓名和在本次驗證中的職責。在驗證方案經相關部門經理簽字確認后，驗證小組正式成立。驗證開始前，驗證小組成員應經過必要的培訓、明確自己的職責，并登記簽名。

　　5.風險分析：結合該生產線設備的清潔方式多為手工清潔的特點，制定日常的清潔效果監測計劃。從確保產品避免污染和交叉污染風險的角度出發，從取樣點的選擇、取樣策略及測試的接受標準三個方面進行如下風析。

　　1)本次日常監控的清潔測試的取樣點是選自設備最難清潔部位或偏差調查過程中微生物易滋生的設備部位或輔助生產工具，在選擇殘留物清洗方法過程中，可以以設備的基本特征，例如幾何形狀、基本結構等為依據，將藥品設備分為易拆卸可擦洗設備、不可拆卸不可擦洗設備。對于易拆卸可擦洗設備，需要選擇擦洗的方法來清潔;對于不可拆卸不可擦洗設備，運用沖洗法來進行設備的清洗。運用沖洗法時，有一定的規定需要遵循，確保沖洗的有效性[2]。

　　具體的分析過程如下：其中對于同類型設備，在日常監控過程中可以隨機選擇任一臺設備進行取樣測試，為保證數據的隨機性，以下各取樣點盡量分布在不同的設備上。還可根據不同部位是否有直接與藥物接觸來決定此設備是否需要檢查藥物殘留。文字描述不清具體部位，可選擇以照片形式體現。例如a.振動篩分系統——最難清潔部位為下料口內壁——風險分析：出料口不能拆卸，不易清潔，容易滋生微生物。由于本設備僅用于輔料篩分，所以僅進行微生物殘留考察。b.噴霧干燥制粒機組——最難清潔部位有兩個分別為輸液管路及莫諾泵組成的輸液系統和載料器氣流分布網——就需要逐一進行風險分析：管路較細，負責輸送粘質藥液，較難清潔，容易滋生微生物，取由三部分組成的輸液系統的噴槍淋洗水進行微生物檢測;氣流分布網的孔眼較小且密集，較難清潔，考察藥物殘留和微生物殘留。

　　2)取樣策略：主要是結合該產品的生產特點(例如連續式生產模式：制劑設備N天一周期;內包裝設備N天一周期，階段性停產主要發生在春節、國慶節)、近兩年產品微生物的趨勢分析制定日常監控策略。環保低毒、成分明確、組成簡單、低殘留、可檢測性強、價廉是選擇清潔劑時重點考量的問題。本生產線上所用的清潔劑為純化水、消毒劑為75%乙醇，鑒于這兩種物料的物理特性及安全特性無需對這兩物料的殘留進行考察。

　　該產品所用的生產線制劑生產設備均為產品專用設備。微生物的殘留是清潔效果評價另一個重要指標。如果生產線的清潔方式有手工清洗和CIP清洗，對于監控過程中出現的不合格，若連續發生在CIP設備，需評估CIP設備的性能，必要時需調整清洗參數重新進行清洗方法的開發和驗證;若監控過程中的不合格連續發生在非CIP設備上，則需對清洗操作人員進行重新培訓和對培訓效果的跟蹤。每個月月底前對上月的產品微生物數據進行趨勢分析，當頻繁出現微生物超趨勢時，開展系統調查，必要時對操作人員進行再次培訓并對培訓效果進行跟蹤。

　　3)測試的接受標準：依據企業內清潔驗證管理規程，假設產品A生產設備日常監控測試的接受標準取日治療劑量的1/1000，基于風險原則，將驗證的行動限標準定為日治療劑量的1/1000計算值的80%，具體計算過程如下：MTDD(先加工產品的最低日治療劑量)，12g;B(后加工產品的最小生產批量)1800kg;Uw(后加工產品的單位制劑的質量)4g;Dd(后加工產品的日最多使用制劑數)3袋;Rd(回收率，按50%計);SA(設備直接與藥物接觸的內表面積3781650cm2)Ld(殘留接受標準，換算成單位為mg/25cm2)Ld=經過以上計算得知，產品A生產設備日常監控測試的接受標準為5.94mg/25cm2，驗證的行動限標準4.75mg/25cm2。目視檢查標準：設備所有清潔部位：目視無藥物殘留;淋洗水清澈透明，無異味。藥物殘留接受標準：低于5.94mg/25cm2;行動限標準：4.75mg/25cm2微生物殘留標準：擦拭法低于50cfu/25cm2;接觸碟法低于50cfu/皿;淋洗法低于100cfu/ml。

　　6.取樣計劃包括考察屬性、取樣點、取樣方式、取樣頻次、取樣時機等計劃內容。取樣應選擇在高風險月份中進行，部分取樣點考慮到具體生產情況，可能需趕上停產期間才可以取到清潔效期取樣點，故這某些取樣點的時刻需等到停產期間取到取樣點。所有取樣點0時刻取樣前需進行目視檢查合格。

　　7.檢測方法：1)藥物殘留的檢測方法(方法學驗證)2)微生物殘留的檢測方法：按照《中國藥典》2015版四部“微生物限度檢查法”進行檢測

　　8.取樣方法：需標注各取樣點對應的檢驗項目取樣方法，如某些取樣點有特殊取樣方法，也需說明，以免誤操作造成偏差。藥物殘留擦拭取樣：取樣量：25cm2;取樣溶劑：生理鹽水;取樣工具：一根拭子;微生物限度擦拭取樣：取樣量：25cm2;取樣工具：一根棉簽及鑷子;微生物限度接觸碟取樣：取樣量：Φ55mm，取樣工具：Φ55mm接觸碟;微生物限度淋洗法取樣：取樣量：100ml，取樣容器：滅菌取水袋。

　　9.測試結果總結：依據第6項中確定的取樣計劃，定期對各項數據進行統計分析，如果過程出現異常及時分析異常原因并采取相應的措施。設備清潔記錄、取樣記錄、目視檢查記錄、過程數據匯總分析以附件形式附于最后。

　　10.附件：列表顯示各附件名稱及對應頁碼。

　　結束語：在增加新型品種時，相關工作人員必須要按照程序重新進行最難清潔品種的評估，根據風險評估結果來確定清潔驗證方法。對于新增加的產品品種來說，在進行第一次生產的時候也應同步開展清潔驗證。僅以本文作為參考。

　　參考文獻

　　[1]國家食品藥品監督管理局.藥品生產驗證指南(2003)[M].化學工業出版社，2003.

　　[2]馮繼承.藥品生產設備清潔驗證中風險評估的應用.黑龍江醫藥HeilongjiangMedicineJournalVol.32No.42019

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