細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)

　　【摘要】細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施的有效落實，一方面需要基于α-細(xì)辛腦原有制備工藝，確定產(chǎn)物制備中存在的缺陷與需要改善的內(nèi)容;另一方面，也需明確各類改進(jìn)工藝的特征與操作要求，綜合分析是否貼合工業(yè)化的使用需求，以便產(chǎn)物的質(zhì)量與收率得以顯著提升。本文基于α-細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施展開分析，在明確各項工藝流程與操作要素同時，期望能夠為后續(xù)工藝的改進(jìn)提供良好參照。

　　【關(guān)鍵詞】α-細(xì)辛腦;合成工藝;合成機(jī)理;改進(jìn)措施

　　隨著我國經(jīng)濟(jì)體制的不斷發(fā)展與完善，α-細(xì)辛腦藥物的適用市場越來越廣泛，所需的產(chǎn)物需求量也越來越多，若仍舊沿用傳統(tǒng)的合成工藝，不但難以保障原材料的收率與轉(zhuǎn)化率，使產(chǎn)物制備的成本較高，難以保證產(chǎn)品在市場的正常供應(yīng)，同時產(chǎn)品質(zhì)量也難以得到較好的保障，這無疑為產(chǎn)品市場的開拓帶來了影響。因此，為使α-細(xì)辛腦生產(chǎn)工藝更貼合市場需要，便需要在合成工藝方面做出改進(jìn)，而企業(yè)則理應(yīng)給予足夠的重視。

　　一、α-細(xì)辛腦概述

　　α-細(xì)辛腦是石菖蒲的主要成分之一，其在藥品中的使用，能夠起到利膽、降血脂、解痙平喘、止咳祛痰、抗菌消炎、抗癲癇、康支氣管炎等作用，因此可適用的藥品范圍較廣，并且藥物療效較好。但通過石菖蒲揮發(fā)油成分的研究可知，α-細(xì)辛腦所占的比例較低，若單純從原料中提取α-細(xì)辛腦，勢必會造成大量的原料損失，使藥品市場的需求難以得到滿足。因此，如何提升α-細(xì)辛腦的合成效率，優(yōu)化產(chǎn)物合成流線，增強(qiáng)收率與反應(yīng)率，便是目前工藝改進(jìn)的重點。

　　二、α-細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施

　　1.以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料的改進(jìn)措施

　　結(jié)合α-細(xì)辛腦合成工藝相關(guān)資料可知，以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料的改進(jìn)措施可分為三種路線：

　　路線一：以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，添加適當(dāng)比例的丙酐酸、丙酸鈉等物質(zhì)，經(jīng)由乙烯化反應(yīng)和重結(jié)晶處理便能得到所需產(chǎn)物。此種方法制備的純度較高，選擇性好，但對應(yīng)反應(yīng)率和收率較低，易造成大量的原材料浪費(fèi)。

　　路線二：以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，借由Grignard反應(yīng)法制備產(chǎn)物，期間試劑均選用乙基溴化鎂，待原材料與試劑在有機(jī)溶液中反應(yīng)2~3h，便可生成1--(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇，再借由脫水機(jī)處理，便可得到所需產(chǎn)物。結(jié)合資料可知，此試驗中脫水機(jī)的選擇是影響產(chǎn)物質(zhì)量的關(guān)鍵要素，而選用無水硫酸銅作為脫水劑，比較傳統(tǒng)的20%H2SO4，不但α-細(xì)辛腦產(chǎn)物的產(chǎn)率與選擇性更好，使得環(huán)境反應(yīng)條件的可控性增強(qiáng)，同時憑借優(yōu)異的重現(xiàn)性，能夠使產(chǎn)率達(dá)到可觀的81%，所以此種合成工藝更適合工業(yè)化，并且制備流程也滿足了經(jīng)濟(jì)、環(huán)保與簡單的要求。

　　路線三：以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，通過Witting反應(yīng)制備成α與β細(xì)辛腦的混合物，而后選用PdCl2(CH3CN)2與n-BuLi的混合催化劑，對此混合物進(jìn)行催化異構(gòu)，以便得到反式α-細(xì)辛腦。此種合成工藝的路線更簡單，并且目標(biāo)產(chǎn)物無需分離便可得到，而根據(jù)催化劑的不同，更能夠有選擇性的將混合物轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物，并且轉(zhuǎn)化率較高。但問題也相對明顯，在反應(yīng)過程中，需做好N2保護(hù)，而混合催化劑的使用也具有一定風(fēng)險。

　　2.以2，4，5-三甲氧基苯為原料的改進(jìn)措施

　　某試驗以1，2，4，-三甲氧基苯為原料，經(jīng)過傅克�；�反應(yīng)合成1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮，然后用NaBH4作為還原劑進(jìn)行催化加氫得1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇，再經(jīng)醋酸酐水解回流成功合成了目標(biāo)產(chǎn)物α-細(xì)辛腦。在傅克�；�反應(yīng)中�；瘎┑姆N類通常有酰氯、酸酐、羧酸，催化劑有路易斯酸、碘單質(zhì)等。這與原有合成工藝思路是相同的，只是�；瘎┖痛呋瘎┑倪x擇不同。以丙酰氯為酰化劑，在AlCl3催化下合成中間產(chǎn)物1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮。而原有�；�過程選擇丙酸酐為酰化劑，單質(zhì)碘為催化劑。實驗對比表明：選用丙酰氯為�；瘎�，AlCl3為催化劑進(jìn)行的傅克�；�反應(yīng)產(chǎn)率較高，�；�反應(yīng)階段產(chǎn)率可達(dá)到90%以上，總收率也達(dá)到了61%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

　　3.以對苯二酚為原料的改進(jìn)措施

　　某試驗資料研發(fā)了合成α-細(xì)辛腦的又一種新工藝。實驗采用對苯二酚為原料，通過氧化、酰化、醚化、Vilsmeier反應(yīng)制得合成中間體2，4，5-三甲氧基苯甲醛，經(jīng)Grignard反應(yīng)使得2，4，5-三甲氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化合成1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇，再選取無水硫酸銅為脫水劑脫水合成α-細(xì)辛腦。根據(jù)資料記載可知，在藥品合成期間，采用了超聲波技術(shù)加以輔助，由此極大縮短了合成時間，使得反應(yīng)條件更易被控制，并且副作用減少，使得原料的省去了脫水流程，由此產(chǎn)品純度更高，使得總收率高于工業(yè)生產(chǎn)預(yù)期，但因合成路線較長，目前仍未有效落實于工業(yè)化生產(chǎn)中。

　　4.以對苯醌為原料的改進(jìn)措施

　　某試驗資料提出了α-細(xì)辛腦原料生產(chǎn)工藝專利，詳述了以對苯醌為原料來合成α-細(xì)辛腦目標(biāo)產(chǎn)物的合成工藝。實驗采用對苯醌為原料，通過乙酐的�；�反應(yīng)合成中間產(chǎn)物1，2，4-三乙酰氧基苯，向上述產(chǎn)物中加入(CH3O)2SO4發(fā)生甲基化反應(yīng)合成1，2，4-三甲氧基苯，之后再經(jīng)過Vilsmeier反應(yīng)使得1，2，4-三甲氧基苯發(fā)生醛基化反應(yīng)生成2，4，5-三甲氧基苯甲醛，最后加入丙酸酐與丙酸鈉使其發(fā)生乙烯化反應(yīng)并制得目標(biāo)產(chǎn)物2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯。此合成方法相對傳統(tǒng)合成方法，合成路線較長，合成過程較復(fù)雜但此合成工藝反應(yīng)原料無需脫水，得到產(chǎn)品的收率較高，產(chǎn)品純度也可達(dá)到98.5%，符合質(zhì)量要求標(biāo)準(zhǔn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

　　三、細(xì)辛腦合成工藝未來展望

　　α-細(xì)辛腦作為一種重要的藥物單體及中間體，社會生產(chǎn)對它的需求量也越來越大。但只是從石菖蒲中去提取所需的原料顯然已經(jīng)不能滿足需求，化學(xué)合成法的出現(xiàn)則彌補(bǔ)了這些不足之處。用化學(xué)合成法合成的α-細(xì)辛腦，不但可以使得合成原料不再受傳統(tǒng)原料的限制，而且可以通過對化學(xué)合成工藝的優(yōu)化來提高α-細(xì)辛腦生產(chǎn)的產(chǎn)量及質(zhì)量。除此之外，化學(xué)合成法合成α-細(xì)辛腦還有一些不足之處：

　　(1)一些合成工藝雖然產(chǎn)率高，但選取的原料相對比較昂貴，這樣使得生產(chǎn)成本升高。(2)某些化學(xué)合成法的合成工藝條件較難控制，合成產(chǎn)率達(dá)不到預(yù)期效果。(3)一些用化學(xué)合成方法合成α-細(xì)辛腦產(chǎn)率較低，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。(4)通常α-細(xì)辛腦的合成常伴有β-細(xì)辛腦的產(chǎn)生，并且β-細(xì)辛腦的相對含量較高，這就需要進(jìn)一步研發(fā)出合理的方法來將β-細(xì)辛腦轉(zhuǎn)化為α-細(xì)辛腦，從而提高原料利用率及產(chǎn)率。(5)由于一些化學(xué)合成方法較復(fù)雜，因此一些合成機(jī)理還尚未明確。但是隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及研究的不斷深入，相信以上這些問題都會得到很好的解決，化學(xué)合成法也必將成為α-細(xì)辛腦合成方法中的主導(dǎo)。

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　　綜上所述，α-細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施的有效落實，既能夠為石菖蒲原料的轉(zhuǎn)化提供更高效的渠道，由此降低原料的損耗率，增強(qiáng)α-細(xì)辛腦產(chǎn)物的質(zhì)量與收率，同時憑借多種工藝改進(jìn)措施，更能夠根據(jù)不同生產(chǎn)需求確定適宜的改進(jìn)方向，由此產(chǎn)物質(zhì)量的可控性便能得到增強(qiáng)。故而，在闡述α-細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施期間，必須明確各類改進(jìn)措施的優(yōu)劣，并分析是否符合工業(yè)化的需求，對產(chǎn)物制備有較好的選擇性，才能為后續(xù)α-細(xì)辛腦產(chǎn)物的制備提供更全面的工藝保障。

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　　作者：柳麗艷

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