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    細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)

    所屬分類:醫(yī)學(xué)論文 閱讀次 時間:2020-07-22 15:50

    本文摘要:【摘要】細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施的有效落實,一方面需要基于-細(xì)辛腦原有制備工藝,確定產(chǎn)物制備中存在的缺陷與需要改善的內(nèi)容;另一方面,也需明確各類改進(jìn)工藝的特征與操作要求,綜合分析是否貼合工業(yè)化的使用需求,以便產(chǎn)物的質(zhì)量與收率得以顯著提升。本文

      【摘要】細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施的有效落實,一方面需要基于α-細(xì)辛腦原有制備工藝,確定產(chǎn)物制備中存在的缺陷與需要改善的內(nèi)容;另一方面,也需明確各類改進(jìn)工藝的特征與操作要求,綜合分析是否貼合工業(yè)化的使用需求,以便產(chǎn)物的質(zhì)量與收率得以顯著提升。本文基于α-細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施展開分析,在明確各項工藝流程與操作要素同時,期望能夠為后續(xù)工藝的改進(jìn)提供良好參照。

      【關(guān)鍵詞】α-細(xì)辛腦;合成工藝;合成機(jī)理;改進(jìn)措施

    陜西中醫(yī)

      隨著我國經(jīng)濟(jì)體制的不斷發(fā)展與完善,α-細(xì)辛腦藥物的適用市場越來越廣泛,所需的產(chǎn)物需求量也越來越多,若仍舊沿用傳統(tǒng)的合成工藝,不但難以保障原材料的收率與轉(zhuǎn)化率,使產(chǎn)物制備的成本較高,難以保證產(chǎn)品在市場的正常供應(yīng),同時產(chǎn)品質(zhì)量也難以得到較好的保障,這無疑為產(chǎn)品市場的開拓帶來了影響。因此,為使α-細(xì)辛腦生產(chǎn)工藝更貼合市場需要,便需要在合成工藝方面做出改進(jìn),而企業(yè)則理應(yīng)給予足夠的重視。

      一、α-細(xì)辛腦概述

      α-細(xì)辛腦是石菖蒲的主要成分之一,其在藥品中的使用,能夠起到利膽、降血脂、解痙平喘、止咳祛痰、抗菌消炎、抗癲癇、康支氣管炎等作用,因此可適用的藥品范圍較廣,并且藥物療效較好。但通過石菖蒲揮發(fā)油成分的研究可知,α-細(xì)辛腦所占的比例較低,若單純從原料中提取α-細(xì)辛腦,勢必會造成大量的原料損失,使藥品市場的需求難以得到滿足。因此,如何提升α-細(xì)辛腦的合成效率,優(yōu)化產(chǎn)物合成流線,增強(qiáng)收率與反應(yīng)率,便是目前工藝改進(jìn)的重點。

      二、α-細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施

      1.以2,4,5-三甲氧基苯甲醛為原料的改進(jìn)措施

      結(jié)合α-細(xì)辛腦合成工藝相關(guān)資料可知,以2,4,5-三甲氧基苯甲醛為原料的改進(jìn)措施可分為三種路線:

      路線一:以2,4,5-三甲氧基苯甲醛為原料,添加適當(dāng)比例的丙酐酸、丙酸鈉等物質(zhì),經(jīng)由乙烯化反應(yīng)和重結(jié)晶處理便能得到所需產(chǎn)物。此種方法制備的純度較高,選擇性好,但對應(yīng)反應(yīng)率和收率較低,易造成大量的原材料浪費(fèi)。

      路線二:以2,4,5-三甲氧基苯甲醛為原料,借由Grignard反應(yīng)法制備產(chǎn)物,期間試劑均選用乙基溴化鎂,待原材料與試劑在有機(jī)溶液中反應(yīng)2~3h,便可生成1--(2,4,5-三甲氧基苯基)-1-丙醇,再借由脫水機(jī)處理,便可得到所需產(chǎn)物。結(jié)合資料可知,此試驗中脫水機(jī)的選擇是影響產(chǎn)物質(zhì)量的關(guān)鍵要素,而選用無水硫酸銅作為脫水劑,比較傳統(tǒng)的20%H2SO4,不但α-細(xì)辛腦產(chǎn)物的產(chǎn)率與選擇性更好,使得環(huán)境反應(yīng)條件的可控性增強(qiáng),同時憑借優(yōu)異的重現(xiàn)性,能夠使產(chǎn)率達(dá)到可觀的81%,所以此種合成工藝更適合工業(yè)化,并且制備流程也滿足了經(jīng)濟(jì)、環(huán)保與簡單的要求。

      路線三:以2,4,5-三甲氧基苯甲醛為原料,通過Witting反應(yīng)制備成α與β細(xì)辛腦的混合物,而后選用PdCl2(CH3CN)2與n-BuLi的混合催化劑,對此混合物進(jìn)行催化異構(gòu),以便得到反式α-細(xì)辛腦。此種合成工藝的路線更簡單,并且目標(biāo)產(chǎn)物無需分離便可得到,而根據(jù)催化劑的不同,更能夠有選擇性的將混合物轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物,并且轉(zhuǎn)化率較高。但問題也相對明顯,在反應(yīng)過程中,需做好N2保護(hù),而混合催化劑的使用也具有一定風(fēng)險。

      2.以2,4,5-三甲氧基苯為原料的改進(jìn)措施

      某試驗以1,2,4,-三甲氧基苯為原料,經(jīng)過傅克;磻(yīng)合成1-(2,4,5-三甲氧基苯基)-1-丙酮,然后用NaBH4作為還原劑進(jìn)行催化加氫得1-(2,4,5-三甲氧基苯基)-1-丙醇,再經(jīng)醋酸酐水解回流成功合成了目標(biāo)產(chǎn)物α-細(xì)辛腦。在傅克;磻(yīng)中;瘎┑姆N類通常有酰氯、酸酐、羧酸,催化劑有路易斯酸、碘單質(zhì)等。這與原有合成工藝思路是相同的,只是;瘎┖痛呋瘎┑倪x擇不同。以丙酰氯為酰化劑,在AlCl3催化下合成中間產(chǎn)物1-(2,4,5-三甲氧基苯基)-1-丙酮。而原有;^程選擇丙酸酐為酰化劑,單質(zhì)碘為催化劑。實驗對比表明:選用丙酰氯為;瘎,AlCl3為催化劑進(jìn)行的傅克;磻(yīng)產(chǎn)率較高,;磻(yīng)階段產(chǎn)率可達(dá)到90%以上,總收率也達(dá)到了61%,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

      3.以對苯二酚為原料的改進(jìn)措施

      某試驗資料研發(fā)了合成α-細(xì)辛腦的又一種新工藝。實驗采用對苯二酚為原料,通過氧化、酰化、醚化、Vilsmeier反應(yīng)制得合成中間體2,4,5-三甲氧基苯甲醛,經(jīng)Grignard反應(yīng)使得2,4,5-三甲氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化合成1-(2,4,5-三甲氧基苯基)-1-丙醇,再選取無水硫酸銅為脫水劑脫水合成α-細(xì)辛腦。根據(jù)資料記載可知,在藥品合成期間,采用了超聲波技術(shù)加以輔助,由此極大縮短了合成時間,使得反應(yīng)條件更易被控制,并且副作用減少,使得原料的省去了脫水流程,由此產(chǎn)品純度更高,使得總收率高于工業(yè)生產(chǎn)預(yù)期,但因合成路線較長,目前仍未有效落實于工業(yè)化生產(chǎn)中。

      4.以對苯醌為原料的改進(jìn)措施

      某試驗資料提出了α-細(xì)辛腦原料生產(chǎn)工藝專利,詳述了以對苯醌為原料來合成α-細(xì)辛腦目標(biāo)產(chǎn)物的合成工藝。實驗采用對苯醌為原料,通過乙酐的;磻(yīng)合成中間產(chǎn)物1,2,4-三乙酰氧基苯,向上述產(chǎn)物中加入(CH3O)2SO4發(fā)生甲基化反應(yīng)合成1,2,4-三甲氧基苯,之后再經(jīng)過Vilsmeier反應(yīng)使得1,2,4-三甲氧基苯發(fā)生醛基化反應(yīng)生成2,4,5-三甲氧基苯甲醛,最后加入丙酸酐與丙酸鈉使其發(fā)生乙烯化反應(yīng)并制得目標(biāo)產(chǎn)物2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯。此合成方法相對傳統(tǒng)合成方法,合成路線較長,合成過程較復(fù)雜但此合成工藝反應(yīng)原料無需脫水,得到產(chǎn)品的收率較高,產(chǎn)品純度也可達(dá)到98.5%,符合質(zhì)量要求標(biāo)準(zhǔn),適合工業(yè)化生產(chǎn)。

      三、細(xì)辛腦合成工藝未來展望

      α-細(xì)辛腦作為一種重要的藥物單體及中間體,社會生產(chǎn)對它的需求量也越來越大。但只是從石菖蒲中去提取所需的原料顯然已經(jīng)不能滿足需求,化學(xué)合成法的出現(xiàn)則彌補(bǔ)了這些不足之處。用化學(xué)合成法合成的α-細(xì)辛腦,不但可以使得合成原料不再受傳統(tǒng)原料的限制,而且可以通過對化學(xué)合成工藝的優(yōu)化來提高α-細(xì)辛腦生產(chǎn)的產(chǎn)量及質(zhì)量。除此之外,化學(xué)合成法合成α-細(xì)辛腦還有一些不足之處:

      (1)一些合成工藝雖然產(chǎn)率高,但選取的原料相對比較昂貴,這樣使得生產(chǎn)成本升高。(2)某些化學(xué)合成法的合成工藝條件較難控制,合成產(chǎn)率達(dá)不到預(yù)期效果。(3)一些用化學(xué)合成方法合成α-細(xì)辛腦產(chǎn)率較低,不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。(4)通常α-細(xì)辛腦的合成常伴有β-細(xì)辛腦的產(chǎn)生,并且β-細(xì)辛腦的相對含量較高,這就需要進(jìn)一步研發(fā)出合理的方法來將β-細(xì)辛腦轉(zhuǎn)化為α-細(xì)辛腦,從而提高原料利用率及產(chǎn)率。(5)由于一些化學(xué)合成方法較復(fù)雜,因此一些合成機(jī)理還尚未明確。但是隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及研究的不斷深入,相信以上這些問題都會得到很好的解決,化學(xué)合成法也必將成為α-細(xì)辛腦合成方法中的主導(dǎo)。

      醫(yī)學(xué)論文投稿刊物:《陜西中醫(yī)》本刊本著繼承與發(fā)揚(yáng)、開拓與創(chuàng)新、實踐與理論相結(jié)合的原則,突出本地區(qū)的學(xué)術(shù)優(yōu)勢,介紹中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)結(jié)合的新理論、新技術(shù)和新成果,及時反映本地乃至全國中醫(yī)藥學(xué)、中西醫(yī)學(xué)科的發(fā)展水平?侵嗅t(yī)藥學(xué)理論研究論文,介紹歷代名家學(xué)說及歷史文獻(xiàn)。

      綜上所述,α-細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施的有效落實,既能夠為石菖蒲原料的轉(zhuǎn)化提供更高效的渠道,由此降低原料的損耗率,增強(qiáng)α-細(xì)辛腦產(chǎn)物的質(zhì)量與收率,同時憑借多種工藝改進(jìn)措施,更能夠根據(jù)不同生產(chǎn)需求確定適宜的改進(jìn)方向,由此產(chǎn)物質(zhì)量的可控性便能得到增強(qiáng)。故而,在闡述α-細(xì)辛腦合成工藝改進(jìn)措施期間,必須明確各類改進(jìn)措施的優(yōu)劣,并分析是否符合工業(yè)化的需求,對產(chǎn)物制備有較好的選擇性,才能為后續(xù)α-細(xì)辛腦產(chǎn)物的制備提供更全面的工藝保障。

      參考文獻(xiàn)

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      [2]蔣楠,穆珺,王春柳,etal.α-細(xì)辛腦脂質(zhì)聚合物雜化納米粒的制備及表征[J].陜西中醫(yī),2018,v.39;No.438(06):122-127.

      [3]陳穎,伍善廣,葉娟,etal.α-細(xì)辛腦長循環(huán)脂質(zhì)體凍干工藝的研究[J].廣西科技大學(xué)學(xué)報,2018,29(04):57-61.

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      作者:柳麗艷

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