本文摘要：摘要 失眠作為臨床上的常見病以及許多疾病的伴隨癥狀，患病率很高。由于睡眠機制復雜且未知，因此一直較為難治。化學藥物的治療經常產生不良反應，如依賴性和成癮性等，甚至對患者的認知功能和中樞神經系統產生嚴重的損害。中醫以其獨特的視角，在 2000 多年的臨床實踐
摘要 失眠作為臨床上的常見病以及許多疾病的伴隨癥狀，患病率很高。由于睡眠機制復雜且未知，因此一直較為難治。化學藥物的治療經常產生不良反應，如依賴性和成癮性等，甚至對患者的認知功能和中樞神經系統產生嚴重的損害。中醫以其獨特的視角，在 2000 多年的臨床實踐中，發展出了效果良好、安全性高、而又獨具特色的理法方藥。面對失眠這一復雜疾病的研究困境，文章深入挖掘中醫理論，并結合現代生物學研究最新前沿進展，從“心神”角度探討失眠癥的中醫理論基礎和治療特點，用“法”求“理”，尋找防治規律，以求為運用該法治療失眠癥和深入研究失眠癥的機制提供參考，并為挖掘相關防治方法和開發治療藥物提供依據。
關鍵詞 中醫;心神;失眠;生物學;機制;心血管系統;消化系統;神經內分泌系統
近幾十年來，針對睡眠的探索取得了不少科學發現，但仍未能揭示睡眠的本質，睡眠問題成為了 21 世紀生命科學中令人關注的領域之一[1]。迄今，睡眠機制仍然復雜而未知。這也是失眠作為臨床上的常見疾病，患病率高，卻一直較為難治的主要原因[2]。
同時，失眠又常常作為典型的伴隨癥狀，與其他神經精神類疾病共病[3]，是抑郁癥診斷指標之一，又被認為是老年癡呆的早期征兆[4]。但由于仍缺乏對大腦調控睡眠-覺醒機制的深入探索，近些年對失眠癥，以及其他疾病伴隨睡眠障礙的化學藥物治療的研究進展較少[5]。臨床治療主要使用苯二氮卓類、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑以及部分抗抑郁藥進行治療[6]。此類化學藥物的使用，常常伴有頭暈、頭痛、眩暈、共濟失調等不良反應，有些甚至對患者的認知功能和中樞神經系統產生嚴重的損害[7]。
然而中醫以其獨特的視角，早在《黃帝內經》中已對人的睡眠生理有了較完整的認識，在 2000 多年的臨床實踐中，發展出了獨具特色，安全性高、效果良好的理法方藥。除常規對失眠“癥”的治療，更加注重“證”的治療，并結合臟腑、經絡等從整體對失眠進行論治。因此，面對失眠這一復雜疾病的研究困境，以中醫思維為根本，結合現代生物學研究最新前沿進展，梳理中醫基礎理論，可以用“法”求“理”，尋找防治規律，有助于今后挖掘更多防治方法、潛在治療靶點和治療藥物。
1 從“心神”角度論治失眠癥失眠在中醫的病因復雜多樣，主要與氣滯、陰虛、血虛、氣虛、血瘀、痰濕、火熱等因素有關[8]。其病機總屬于陰陽和營衛的失衡[9]。《靈樞·大惑論》言：“衛氣不得入于陰，常留于陽。留于陽則陽氣滿，陽氣滿則陽蹺盛，不得入陰則陰氣虛，故目不暝矣”，說明了營衛的運行影響陰陽消長，從而決定了睡眠的晝夜節律和覺醒機制。而這正是制約現代醫學對失眠進行有效治療的關鍵問題，即對睡眠-覺醒機制的認識不足。中醫天人相應，順應自然的年節律、四季節律、日節律的理論基礎，從營衛循行規律進一步解讀發病機理，強調人體協調自身與自然節律，是挖掘失眠防治機理的起始點。
1.1 以“心神”為核心的機體協調整體觀
機體陰陽平衡，營衛循行規律，晝夜相交;當機體失調，多種病因出現，則營衛循行失和，陰陽難續。追本溯源，結合臨床，對其病因病機進梳理。失眠的產生多由軀體性因素、心源性因素或二者相互作用所引起的[10]。軀體性因素如五臟病變等，可直接導致人體氣血津液失常，形成病理性產物，從而擾亂心神;其所產生的病理性產物又會影響臟腑，由此形成一種惡性循環。
同時，軀體性因素又可與情志過極、壓力、勞倦過度等心源性因素相互影響[11-13]，導致人體氣血津液失常，產生病理性產物，導致邪氣入心而致心神受擾不得眠。《醫學讀書記》中所載：“心者生之本，神之處也，心神不足，精神則消” 心神正常，人體生命活動和精神活動則能有序進行;心神失調，則會使臟腑及精神活動受到損傷，從而產生精神恍惚、心悸失眠等癥狀。由此可見心為神舍，神藏于心，心為君主之官，為萬物之所任，心神失調是情志類疾病產生的重要因素，心神對人體睡眠同樣具有重要的影響[14]，心神不安，則使人體陰陽失調，難以相續，因此，對于失眠癥的論治必須重視以“心神”為核心的機體協調整體觀。
1.2 心神的內涵
心神在失眠防治中，具有核心地位，但中醫對于“心神”之內涵仍有爭議[15]，為了更好挖掘防治規律，首先明確其內涵，因此我們對“心神”的內涵進行了進一步的挖掘和梳理。《素問·靈蘭秘典論》言：“心者，君主之官，神明出焉。” 中醫學中的“神”可分為狹義和廣義，狹義之神指人體的精神活動，廣義之神是指人體生命活動的整體表現和規律，以及對一切生命活動的主宰[16]。
《素問·宣明五氣篇》有言：“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，腎藏志。”提出了“心藏神”這一觀點。唐代王冰在《素問·宣明五氣篇》的注解認為“心藏神”乃是由精氣之化成的。清代醫家唐宗海認為：“神乃生于腎中之精氣，上歸于心”，由此可見，神雖不可見，卻具有物質性[17]，心中所藏之神是由先天精氣與后天水谷之精氣相互結合，共同化生而成的[18]。明代張景岳《景岳全書》有言：“蓋寐本乎陰，神其主也，神安則寐，神不安則不寐”，在 “心藏神”的基礎上，提出“神主睡眠”這一觀點。因此，對于失眠癥的論治， 既不能忽視神，又不能離開“心”[19]。心神不僅是指人體生命活動之主，更是人體精神活動的內在動力和生命活動的物質基礎。即心神的內涵，兩者兼有之。
1.3 心神受擾是失眠發病的核心
由此，心神受擾是失眠發病的核心，從“心神”角度論論治失眠，有利于更好地對失眠進行防治。《素問·病能論篇》寫道：“人有臥而有所不安者何也?岐伯曰：藏有所傷，及精有所之寄，則安，故人不能懸其病也。”心神無舍，精神無歸，其主要原因為臟腑損傷所致，而臟腑之損傷無不從心出發，這體現了以神為總綱，心和神相互配合發揮功能的中醫學整體觀念。《仁齋直指方論》言“憂愁思慮，易傷心神”，心主藏神，導致神不守舍。現代學者研究發現，臟腑損傷、氣血陰陽失衡、神不入五臟三者相互交織作用，影響心主藏神的功能，則會使心神不安，從而導致失眠[20]。
失眠的病因復雜，無論何種病因，神安與否對失眠嚴重程度的判斷和治療及預后十分重要。臨床上失眠癥常見的證型可分為肝郁化火、心脾兩虛、痰熱內生、心膽氣虛、心火熾盛、陰虛火旺等六種[21]，以上證型的產生與心神受擾有著密切的聯系，故而從“心神”角度論治失眠不僅具有深厚的中醫基礎和理論淵源，也對失眠癥的辨證施治具有重要的臨床價值。
2 補益氣血、平衡陰陽是從“心神”角度論治失眠的根本在臨床上，失眠可由多種因素產生，中醫對于失眠的治則也是多種多樣的，對于因實邪擾亂心神所致的失眠，通常先瀉實后滋養心神以補虛，對于因虛證所致失眠，常以補益氣血、平衡陰陽為主，由此我們可見，補益氣血、平衡陰陽是從“心神”角度論治失眠的根本。
中醫認為“氣為血之帥，血為氣之母”，氣血的充沛與否對于心神安寧具有重要影響，氣血功能失常則會影響心神，而心神失調則是導致失眠的重要因素[22]。國醫大師張琪[23]從“瘀血”的角度論治失眠，他認為情志失調可影響肝之疏泄， 從而影響血行，致使心失所養而失眠，所以在臨床上多采用涼血安神、化瘀安神等方法，從血瘀的角度論治失眠。于志強[24]十分重視“血”在臨床失眠治療中的作用，故而常“從血論治”，采用養血安神及活血安神法等獲得了良好的效果。
國醫大師顏德馨教授[25]從氣血論治失眠癥取得了良好的效果，對于失眠癥的治療，在安神的基礎上重視調氣活血。劉萍教授[26]認為心主神明功能異常可致心神不寧而致失眠，所以她從“心主神明”這一角度論治失眠，注重運用寧心安神法，在臨床治療失眠的過程中取得了良好的臨床效果。李芳菲和錢會南[27]對《黃帝內經》中的“亢害承制”理論分析研究后，她認為失眠之病機不止于心神， 不離于心神，氣血等物質基礎的損傷以及臟腑功能的失調都會影響心神進而導致失眠，由此可見，氣血等人體生命活動的物質基礎的正常與否與失眠癥的產生息息相關。補益氣血對于治療失眠具有重要的臨床意義。
血是心神活動的基礎，氣是情志活動的原動力，心是神志活動的主要場所，中醫以心作為五臟的主宰，認為“心主血脈”“諸脈皆屬于心”。心氣充沛則推動血液在脈中運行，滋養全身，在這個過程中化精、化神，若“心主神明”和“心主血脈”功能的受損，則會使心神失其濡養而失眠，同時會時淤血等病理產物阻塞脈道，陰陽不得相交而失眠[28]。因此，重視補益氣血以安心神，既有利于培補心神的物質基礎，又兼顧了氣、血、神這三者之間的關系，這是從“心神”角度論治失眠的主要方法。
3 從“心神”論治失眠的現代生物學啟示
為更加了解與“心神”相關失眠的現代生物學依據，我們基于中醫“心藏神”理論，從“心神”與心血管系統、消化系統以及神經內分泌系統的聯系進行深入探討，以尋求論治失眠的現代生物學啟示。同時，也是用現代科學闡明中醫藥原理，為進一步理解中醫理論、探索中西醫結合路徑提供依據。
3.1 心神與心血管系統
心血管系統疾病與失眠密切相關，現代研究結果研究表明，失眠或睡眠不足會使高血壓、冠心病、心衰以及復發性急性冠狀動脈綜合征等心血管疾病的風險增加[29]。Bertisch SM 等[30]通過對臨床所收集到的睡眠和心臟健康研究數據進行了時間—事件分析，發現心血管疾病風險的增加與失眠或睡眠不足與具有相關性。同時，失眠會與心血管系統疾病相互影響，長期失眠使人體自主神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺素軸紊亂或炎性因子釋放異常增多，從而導致心血管疾病風險增加。
心血管疾病又會使失眠的嚴重程度增加[31]，所以臨床上心血管疾病與失眠共病的現象十分普遍[32]，這也為失眠癥的治療增加了難度。Jarrin DC 等[33]通過臨床研究發現失眠患者相對于正常人群表現出顯著的副交感神經激活抑制現象和交感迷走神經失衡狀態，這表明心血管自主神經出現了功能障礙，因此治療失眠有利于降低患心血管疾病的風險。以上研究為我們中醫從“心神”角度論治失眠提供了現代生物學啟示，《金匱要略》有言 “心靜則神藏，若為七情所傷，則心不得靜，而神躁擾不寧也”，這表明只有心神安寧、情志調暢才會使人得以安眠。因此，現代諸多醫家對失眠癥都十分重視從“心神”論治[34]。
3.2 心神與消化系統
現代研究發現消化系統與失眠之間同樣具有重要的聯系。候理偉等[35]基于腦-腸軸來研究消化系統和失眠之間的作用機制，發現失眠與消化系統疾病密切相關，這對從消化系統研究失眠的防治具有重要的意義。Rhee SH 等[36]研究發現，大腦與胃腸道之間有一個復雜的雙向通信系統，這條軸被稱為“微生物群-腸-腦軸”，不同的細胞和分子途徑沿著這條軸起作用，從而對人體精神和睡眠等產生影響。Baj A 等[37]研究發現由于“微生物群-腸-腦軸”的存在，居住在我們體內的微生物可能會通過體液、內分泌、免疫和神經元途徑釋放生物活性分子，從而干擾腸道和大腦功能引起失眠等精神、心理疾病。
現代中醫從心神與脾胃相關角度治療失眠同樣取得了良好的效果，魏瑋教授[38]從脾胃論治失眠，他認為只有脾胃之氣升降正常，從會使人氣機通暢，故其在從調理脾胃論治失眠的同時也注意對氣機的調理，對于失眠的論治取得了良好的效果。Huangfu YR 等[39]人對運用“和胃寧神”針灸法對腸道菌群的影響以及對失眠的治療效果進行了研究，結果表明基于“胃不和則臥不安”理論所創制的“和胃寧神”針灸可有效改變腸道菌群，緩解失眠。
《黃帝內經》便有“胃不和則臥不安”的觀點，認為脾胃與失眠之間有著重要的關系，脾胃主運化，為氣血生化之源，若脾胃失和，則會影響氣血等心神賴以發揮正常作用的物質基礎，從而會引起失眠[40]，心為五臟六腑之大主，將心神與消化系統聯系起來，通過調節脾胃補充氣血等后天之元氣，從而滋養心神，達到安寧心神的效果，對于失眠的防治具有重要作用，這不僅是中醫整體觀念運用也是中醫理論逐漸為現代研究所印證和接受的重要表現，將會為運用中醫理論治療更多復雜、難治疾病提供新的思路和方向。
3.3 心神與神經內分泌系統 現代神經學研究發現，五羥色胺(5-HT)等抑制性神經遞質可以促進慢波睡眠的形成;興奮性神經遞質如谷氨酸(Glu)在覺醒時神經活動中起著基礎調節作用[41]。Honjoh S 等[42]人研究發現，γ-氨基丁酸(GABA)是一種具有促進慢波睡眠的重要抑制性神經遞質，他們發現失眠患者體內 GABA 含量普遍存在下降的現象[43]。
Deuschle M等[44]人的研究結果表明，星型膠質細胞分泌的腦源性神經營養因子(BNDF)含量與失眠程度具有相關性，BNDF 含量增加則會使快波睡眠增加，反之則會使快波睡眠減少導致失眠。現代醫學生物學研究證明了神經系統與失眠具有重要的關系，神經系統的異常則會導致失眠，而失眠又會致使神經系統過度激活，進而造成神經系統損害[45]，形成一種惡性循環。
4 討論和展望
從“心神”角度論治失眠具有深厚地中醫理論基礎和現代醫學生物學依據，通過對“心神”相關中醫理論以及現代生物學研究成果深入研究，我們發現“心神”與心血管、消化、神經內分泌系統等具有密切的聯系，這不僅豐富了“心神”相關中醫學理論的科學內涵，而且為從“心神”角度論治失眠提供了充分的現代生物學依據。目前，關于失眠癥的機制尚未完全闡明，運用現代醫學生物學研究方法將更有利于我們對失眠癥進行深入研究[48]。課題組對于失眠、抑郁等精神疾病和腸道菌群的關系已經進行了一定程度的探索[49]，并對其發病機制和相關治療藥物的篩選進行了初步研究[50-51]。
期間發現，單純運用西醫手段治療失眠不足以滿足失眠癥治療的需要，而傳統中醫理論逐漸被現代醫學科學所證實，逐漸被現代醫學和生物學認可，因此，聯合運用中醫方式，對失眠癥的治療具有至關重要的作用[52]。課題組也將在繼續深入研究失眠癥相關中醫理論的基礎上，從“心神”角度出發，并結合補益氣血、平衡陰陽這一治療要點，豐富和完善“心神”相關的中醫理論內涵，對失眠癥的相關機制繼續進行深入研究，以期為臨床選方用藥提供更加堅實的理論支撐，并對今后深入研究“心神”與失眠之間的作用機制，挖掘相關防治方法和開發治療藥物提供依據。
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作者：薛 冰 1,2 宋永貴 1,2 楊 明 3 樂毅敏 2 艾志福 1,2 蘇 丹 1,2
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