藥品生產工藝參數驗證分析

　　摘要：在藥品開發研究、設備安裝、生產工藝等流程中均需要進行驗證。工藝驗證主要是對某一工藝過程進行證實，確保這個過程能夠始終如一的生產出符合標準要求的產品，并根據驗證結果制定與修訂工藝流程。在工藝參數驗證中，其屬于工藝驗證的基礎，通過對工藝參數的驗證，可以確保藥品生產質量。

　　關鍵詞：藥品;生產工藝;參數;驗證

　　1藥品生產工藝參數驗證的問題

　　1.1驗證的本質問題分析

　　除了我國GMP對驗證的定義之外，世界衛生組織(WHO)的1992年版GMP對驗證作出如下定義：“驗證是指能證實任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能導致預期結果的有關文件證明的行為。”美國FDA公布的《生產驗證總原則指南》中對驗證的定義是：“一個有文件和記錄的方案，它能使一項專利的工藝過程確實始終如一地生產出符合預定規定及質量標準的產品。”日本厚生省GMP中對驗證的定義為：“驗證生產場所的布局、設備、工序、其它生產管理及質量管理的方法達到預期的效果，并將其形成文件。”從對以上驗證定義的分析不難看出，驗證的本質就是證實一軟件或硬件確實能在規定期限內，始終如一地能達到預期效果的活動。對于工藝參數的驗證而言，也就是證明某工藝中所涉及工藝參數確定的正確性，確保能始終如一地生產出符合規定標準產品的活動。

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　　1.2復核、驗證、確認的區別

　　在復核分析中，其主要指藥品生產企業在工藝控制活動中能夠按照規定的程序進行核對，了解工藝參數的正式性與完整性、準確性。并對工藝過程與規程是否符合標準要求進行判斷，以便確保藥品質量。在復核中分為遺漏復核、邏輯復核與計算復核。在遺漏復核中主要檢查記錄文件內容的完整性與真實性、及時性。在邏輯復核中了解工藝參數之間的內在聯系與實際情況，并對其進行邏輯判斷，是否出現前后矛盾情況。在計算復核中，了解工藝參數、各類指標平衡、計算公式所形成的數據，并對這些數據之間的關系進行復核。

　　另外，在驗證中，其驗證工作不僅包括工藝規程、操作流程，還包括驗證目標的需求，藥品生產企業中驗證工作是必不可少的。在確認環節中，其主要是制藥企業在質量管理與控制的時候，嚴格按照規定要求讓質管部門對生產過程中的硬件設施進行審核確認，并發放證明。其主要包括：第一，試驗確認。通過實驗與測試了解硬件實際工作情況。第二，第三方確認。由有資質和能力的第三方機構和人員來對硬件的實際工作狀況進行證實。第三，文件確認。不做實驗，通過對以往該硬件的操作與運行記錄，來證實硬件的實際工作狀況。通過以上分析不難看出，確認一般都是對硬件的工作狀況進行認定，這種認定基本都是在對硬件進行維護、保養、調試等操作后，通過多次按規定好的規程進行實驗性運轉來確認硬件的實際工作狀況。這種確認僅僅限于規定好的各項操作規程內，內容也僅限于正常運轉重現性檢查，也是比較基礎的檢查。

　　1.3驗證誤區的分析

　　驗證存在的誤區主要為復核代替驗證。通常對驗證與復核的定義不夠了解，將其混淆，認為對工藝規程與結果進行嚴格復核，沒有發現任何問題就認為整個工藝沒有問題，就可以通過驗證。這種情況在藥品生產過程中經常出現，需要對其加以重視，對復核與驗證進行區分，以便減少失誤的發生。

　　2正確工藝參數驗證方法分析

　　2.1實例分析

　　例如某藥品生產企業，在甲酰化的時候，酰化反應釜的溫度逐漸升高到160℃，其升高時間為5小時，壓力升高到3.2Pa，維持這個溫度與壓力2小時、在1小時后降低溫度到140℃，壓力降低到2.2Pa，這個溫度與壓力維持了2小時，之后在1小時內降低到常溫與常壓。

　　2.2驗證理念的應用

　　根據例子進行驗證的時候，根據驗證定義與工藝操作需要，這些參數不是具體的數值，而應該是數值范圍。例如5小時±10分鐘、(160±5)℃等。在對其驗證的時候，需要了解5小時內溫度上升到160℃的原因，能始終如一的達到規定預期產品質量標準，這些問題只有采用驗證理念與技術來完成。

　　2.3確定參數范圍

　　根據上述例子描述涉及到的參數對實際操作沒有意義，由于設備控制不能將工藝參數控制的這么精確。在所有的工藝規程中，規定的操作性參數具有明確的參數范圍。但這個參數范圍的確定需要進行驗證，以便確定準確的參數范圍。

　　3工藝驗證中參數的確定

　　3.1工藝規程參數確定的合理性

　　工藝參數的合理性考慮分為兩方面，一方面為放大生產實際對設備進行選擇，需要考慮到設備的運行能力與參數情況。在放大生產時，需要根據設備進行工藝參數考核，了解工藝需求與設備精確度之后進行確定。設備精確度對參數的確定具有較大的影響。另一方面，要考慮生產員工實際操作的可行性與方便性。設備運行的參數一般包括溫度、壓力、時間等，即使設備有足夠的加工精度和測量精度，也要把參數設置在一定范圍內，也就是非單值。實際生產情況也是如此，工藝參數無論是操作還是控制都必須有個范圍，這樣不但便于實際應用，而且如果實際結果不是正好設定的單值，就需要做偏差調查，而這樣的偏差往往調查沒有實際意義。

　　3.2工藝參數的驗證

　　在工藝參數中設定一個固定的范圍，設定之后可以稱為工藝規程，在實際操作中能作為依據。根據上述的例子進行分析，參數范圍設定5小時±10分鐘、(160±5)℃、(3.2±0.2)Pa、2小時±5分鐘等，如果將這個參數范圍作為標準操作規程，就需要證明這個工藝參數是否能夠始終如一的生產出標準產品。可以將這個參數與邊界定義為“參數操作限”。如果對這個參數操作限進行復核與確認的時候，不能夠徹底證明標準操作規程始終如一的生產標準產品，就應該需要考慮到滿足驗證需求的方法。

　　4結語

　　通過以上分析研究不難發現，在工藝中有關參數確定的理論基礎是驗證，而驗證不是簡單的復核與確認，需要做深入細致的實驗對這些參數的可靠性與穩定性進行認真的研究與探索。對這些參數的穩定性與可靠性進行研究，避免將復核或確認工作項目替代驗證，促使藥品生產企業工藝參數更加準確，確保藥品的質量。

　　參考文獻

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　　[2]李磊.藥品生產管理中風險管理的應用[J].現代經濟信息,2018,(31).

　　作者：張慧、孔春霞、王飛

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