本文摘要：摘要：生物體內存在以近似24h為周期變化的生物節(jié)律，即晝夜節(jié)律，控制這一節(jié)律的時鐘系統(tǒng)稱為生物鐘。生物鐘對動物健康有著不可或缺的積極作用，當動物機體的生物鐘被打亂，將引發(fā)機體的糖脂代謝紊亂、胃腸道營養(yǎng)吸收及微生物菌群等改變。本文主要綜述了生物
摘要：生物體內存在以近似24h為周期變化的生物節(jié)律，即晝夜節(jié)律，控制這一節(jié)律的時鐘系統(tǒng)稱為生物鐘。生物鐘對動物健康有著不可或缺的積極作用，當動物機體的生物鐘被打亂，將引發(fā)機體的糖脂代謝紊亂、胃腸道營養(yǎng)吸收及微生物菌群等改變。本文主要綜述了生物鐘對動物糖脂代謝的相關機理及生理作用，旨在為生物鐘對動物糖脂代謝的影響及實現(xiàn)畜牧精準飼喂提供參考。
關鍵詞：生物鐘;晝夜節(jié)律;動物健康;糖代謝;脂代謝
生物論文投稿刊物：《中國生物化學與分子生物學報》(Chin J Biochem Mol Biol, ISSN 1007-7626,CN 11-3870/Q) 1985年創(chuàng)刊，是中國科學技術協(xié)會主管，中國生物化學與分子生物學會和北京大學共同主辦的國家生物學類/基礎醫(yī)學類核心期刊(月刊).
地球上大部分動物的生理節(jié)律分為2個部分：一部分是活動期，另一部分是睡眠期。活動期間主要以活動和采食為主，睡眠期間主要以睡眠和禁食為主，活動/采食和睡覺/禁食期由中樞時鐘系統(tǒng)中的分子機制支配，該機制位于下丘腦的視交叉上核(SuprachiasmaticNucleus)，運行一周期約24h，形成晝夜節(jié)律(CircadianRhythm)，即生物鐘[1-2]。生物鐘對動物的生理和行為起著關鍵性作用，許多代謝功能遵循這個變化，如腸道的消化、胰島素的分泌和敏感性以及葡萄糖耐受性均受生物鐘影響[3-6]。
在人體流行病學上的研究證實，長期晝夜節(jié)律紊亂導致生理機能紊亂，這些生理失調會損害胰島素的分泌、代謝綜合征、2型糖尿病和肥胖等疾病[7-13]。而在畜牧上，關于不同時間段飼喂礦物質對畜禽的影響研究表明，高、低鈣飼糧交替飼喂可提高蛋雞產(chǎn)蛋后期的產(chǎn)蛋率和對鈣的吸收和沉積，并且可在一定程度上改善蛋殼質量[14]。糖類和脂類是動物機體主要能源物質，也是機體的主要貯能物質，糖代謝和脂代謝更是動物機體重要的代謝途徑。因此，可以通過研究生物鐘對糖脂代謝規(guī)律，進而提高飼料轉化率及實現(xiàn)精準飼喂。本文就生物鐘對動物糖脂代謝的生理作用及相關機理做一綜述，旨在為生物鐘對動物糖脂代謝的影響提供參考。
1生物鐘的定義及組成
1.1生物鐘的定義
生物鐘廣泛存在于各種生命體中，具有復雜的生理機制。人類關注生物鐘由來已久，但至今仍沒有一個確切且公認的定義。現(xiàn)代時間生物學之父FranzHalberg于20世紀50年代將控制晝夜節(jié)律的時鐘系統(tǒng)稱為生物鐘[15]。雖然對生物鐘的研究機制還不太明確，但學者們普遍認為動物機體的生理、營養(yǎng)代謝、行為等都受內在的生物鐘調控[15]。
1.2生物鐘的組成
生物鐘主要由中樞時鐘系統(tǒng)和外周時鐘系統(tǒng)組成。中樞時鐘系統(tǒng)位于下丘腦腹側的視交叉上核，為晝夜節(jié)律起搏器，又稱為主生物鐘[15]。外周時鐘系統(tǒng)主要存在于動物內臟和免疫器官等組織器官中，維持組織器官自身晝夜節(jié)律。下丘腦控制著大量晝夜交替行為，包括食物和水的攝入、睡眠和覺醒、體溫調節(jié)和能量消耗等生理過程。調節(jié)晝夜節(jié)律的分子機制具有復雜的基因表達過程，其中許多連鎖的轉錄、翻譯和負反饋環(huán)負責調節(jié)和維持晝夜節(jié)律。CLOCK、BMAL1和NPAS2基因是生物鐘的轉錄因子，也是晝夜節(jié)律基因表達的正調節(jié)因子，能夠激活晝夜節(jié)律負調節(jié)因子的表達，即隱色素(CRY1和CRY2)和周期(PER1、PER2、PER3)家族基因的表達。CRY和PER蛋白通過反饋抑制其自身的表達以及其他時鐘控制基因(CCGs)表達來維持和調節(jié)晝夜節(jié)律[16-17]。
BMAL1與CLOCK或NPAS2形成BMAL1/CLOCK、BMAL1/NPAS2異源二聚化，與靶基因(PER、CRY、Reverb、Ror、Dec)啟動子結合驅動轉錄。轉錄翻譯的產(chǎn)物PER和CRY蛋白異源二聚化，抑制了BMAL1/CLOCK、BMAL1/NPAS2異二聚體活性。PER和CRY異二聚體逐漸降解，使電路重新開始。這種負反饋大約需要24h才能完成基因表達周期[18]。CLOCK/BMAL1異二聚體還刺激BMAL1表達，形成正反饋環(huán)[16]。
2生物鐘對糖脂代謝的調節(jié)機理
生物鐘對動物機體調節(jié)糖脂代謝平衡發(fā)揮著重要作用。生物鐘、糖代謝、脂代謝三者之間相互作用、相互影響。首先，生物鐘基因(CLOCK、BMAL1和NPAS2)影響糖代謝、脂肪酸合成、代謝和轉運相關基因的mRNA表達;其次，糖脂代謝相關基因的mRNA表達直接影響著糖脂的重要代謝途徑;再次，糖代謝與脂代謝之間通過三羧酸循環(huán)相互調節(jié)，相互轉化[15]。因此，這三者間任何一個受損都會影響其代謝功能紊亂。
生物鐘對糖脂代謝產(chǎn)生的影響主要有2個方面：第一是中央生物鐘調控糖脂代謝基因，通過BMAL1、CLOCK和NPAS2基因的轉錄、翻譯和反饋調節(jié)影響葡萄糖轉運載體(GLUT)、脂肪酸合成酶(FAS)、脂肪結合蛋白(FABP)等基因[19];第二是外周生物鐘通過神經(jīng)元和體液將晝夜信息傳送到動物機體的各個部位細胞組織中的外周生物鐘，與中央生物鐘協(xié)同合作參與機體的糖脂代謝[20]。節(jié)律轉錄阻遏物孤兒核受體(NuclearReceptorSubfamiy1，REV-ERBa)是一種調節(jié)脂質代謝和脂肪生成的核受體，受生物鐘控制并抑制Bmal1表達，且可直接結合于晝夜節(jié)律核轉錄因子(NFIL3)的啟動子，從而為晝夜節(jié)律振蕩提供額外的穩(wěn)健性[21-22]。研究發(fā)現(xiàn)敲除NFIL3基因的小鼠體重下降，抑制了上皮細胞的脂質吸收和輸出，影響了脂質代謝[23]。
PPARγ是脂肪生成和脂肪組織發(fā)育的關鍵調控因子，Per2基因能夠阻斷了PPARγ的表達。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，敲除Per2增強了脂肪的生成和脂肪細胞分化。進一步闡述了生物鐘基因(CLOCK、BMAL1和NPAS2基因)影響糖代謝、脂肪酸合成、代謝和轉運相關基因的mRNA表達。此外，晝夜節(jié)律對糖脂代謝的影響遠比通過影響基因調控復雜的多，輪班工作導致視交叉上核中光敏中心起搏器與糖脂代謝的敏感外圍振蕩器之間的不匹配，時間生物學中代謝工作的主要部分集中在肝臟。實際上，與視交叉上核不同，當食物供應時間發(fā)生變化時，肝臟中的許多節(jié)律顯示出快速相移，而其他組織器官不像肝臟一樣顯示出快速的分子振蕩去適應新的飼喂時間[25-28]，表明糖脂代謝的重要器官(如肝臟和肌肉)的不同節(jié)律變化也可能對葡萄糖代謝產(chǎn)生深遠的影響。
3生物鐘對糖脂代謝的影響
3.1生物鐘對糖代謝的影響
糖代謝途徑是動物機體代謝途徑的核心部分，同時三羧酸循環(huán)與其他物質代謝途徑密切相關。晝夜節(jié)律對機體糖代謝起著至關重要的作用，對人體糖尿病影響甚大，而在畜牧上可以通過晝夜節(jié)律提高動物的生長性能和繁殖性能等。
Gao等[29]研究每日飼喂2種不同鈣水平日糧對妊娠晚期母豬胎盤脂質代謝和運輸?shù)挠绊懀l(fā)現(xiàn)高鈣-低鈣組(H-L)和低鈣-高鈣組(L-H)抑制胎盤中per2的mRNA表達，可能是抑制Per2基因表達能夠增強PPARγ的表達、影響葡萄糖轉運載體(GLUT)表達，進而影響豬胎盤糖代謝和轉運。Hou等[30]研究顯示，db/db-mPer2Luc小鼠的晝夜節(jié)律受損與壓力反射敏感性、運動活動和新陳代謝的日常節(jié)律中斷有關，但與心率或食物和水的攝入量無關。
Corella等[26]研究發(fā)現(xiàn)，人類2型糖尿病和高血壓的發(fā)病率增加與核心時鐘基因BMAL1遺傳變異相關;Woon等[31]研究結果同樣表明，葡萄糖轉運載體(GLUT)等糖代謝基因受核心時鐘基因CLOCK影響，誘發(fā)2型糖尿病。Cohen等[32]研究發(fā)現(xiàn)，早晨的血壓飆升可以造成急性心肌梗死風險增加40%，心源性猝死風險增加29%，卒中風風險增加49%，原因可能是外周生物鐘通過體液將晝夜信息傳送到動物機體組織中，造成血壓飆升，這一結果表明血糖代謝受生物鐘的影響。
3.2生物鐘對脂代謝的影響
脂肪是動物機體的主要儲能物質，當機體消耗增強或糖的攝入不足時，脂肪就分解為甘油和脂肪酸運送到各組織器官中為動物機體提供能量。研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因的表達與動物機體的腹部脂肪含量相關，晝夜節(jié)律影響著脂質代謝的酶、轉運蛋白和激素，參與機體脂代謝，維持動物體內脂質平衡，防止脂肪堆積過多，在人體上控制好晝夜節(jié)律可預防肥胖[16,33]，在畜牧上研究糖脂代謝的生物鐘可以提高家畜生長性能[38]。
Shimizu等[34]研究每天不同時間飼喂相同能量對小鼠的影響，與對照組(12:00、24:00飼喂)相比，試驗組(16:00、04:00飼喂)體重和脂肪組織重量增加，可能是小鼠晚上覓食使對照組消耗能量增多，體重減少;不吃早餐導致脂質代謝的潛在信號因子、血清NEFA、膽汁酸和胰島素的分泌延遲，這可能是外周生物鐘通過神經(jīng)元和體液將晝夜信息傳送到動物機體肝臟組織中，肝基因表達異常造成脂質代謝相關基因的改變。
研究發(fā)現(xiàn)，只在12h光照期喂食高脂肪食物的夜間活動小鼠比只在12h黑暗期喂食高脂肪食物的小鼠體重明顯增加[35]，這可能與小鼠的生物規(guī)律夜間活動有關，夜間活動能量消耗增多，中央時鐘系統(tǒng)調控脂代謝基因表達增多，外周生物鐘調控肝臟、腸道等組織器官增加代謝，進一步闡述了不同時間段機體的脂代謝水平不同。在每5d提前12h高脂肪飲食喂養(yǎng)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于明-暗循環(huán)的慢性變化有：①破壞晝夜節(jié)律改變了脾和巨噬細胞中的時鐘基因節(jié)律的周期;②增強高脂肪飲食誘導了脂肪組織浸潤和促炎性M1巨噬細胞的活化;③擴增脂肪組織和骨髓中巨噬細胞的促炎細胞因子的表達;④在每日總食物攝入量不變的情況下，攝入時間不同而造成體重改變、胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良，以上變化表明晝夜節(jié)律的失調加劇了飲食誘導的全身胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良，工作循環(huán)誘導的晝夜節(jié)律改變加強了高脂飲食對炎癥和新陳代謝的影響[36]。
增加的游離脂肪酸(FFA)可誘導胰島素抵抗，睡眠不足會使胰島素抵抗增強。研究發(fā)現(xiàn)，選取14名健康成人參與模擬夜班工作方案，結果發(fā)現(xiàn)平均FFA水平在尾流期間顯著升高，急性晝夜節(jié)律失調導致一天的FFA和葡萄糖濃度升高，當天第1餐的葡萄糖增加，因此，如果長期持續(xù)晝夜節(jié)律失調，這些紊亂可能會增加患脂代謝紊亂的風險[37]。Wu等[38]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組(日飼喂3次的日糧蛋白質水平為中-中-中)相比，試驗組(日糧蛋白質水平為高-中-低)豬的平均日增重(ADG)在第1期顯著增加了14.75%，表明一天中蛋白質含量由高到低逐漸減少可以改善肌肉品質，可能是試驗組肌肉中與肉的風味有關的生糖氨基酸(蛋氨酸、絲氨酸)含量增加，可以通過三羧酸循環(huán)生成脂類，增加體重，提高生長性能。因此，生物鐘影響脂質代謝，研究生物鐘可以了解畜牧生產(chǎn)力。
4小結
綜上所述，全面、深入地了解生物鐘對動物糖脂代謝的調節(jié)機制，能夠為畜牧業(yè)精準飼喂提供理論基礎、提高動物飼料消化率、降低飼料成本、提高經(jīng)濟效益及為環(huán)境保護做出貢獻。此外，生物鐘在動物上的研究逐漸得到重視，但生物鐘對機體的糖脂代謝調節(jié)的機制認識仍然很不全面，對一天中每個時間段的糖脂代謝規(guī)律依然研究不全面，后續(xù)需進一步研究。
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