本文摘要：摘要：作為心境障礙常見疾病的抑郁癥，已成為全球四大致殘疾病之一。目前，關于抑郁癥研受到眾多研究者的關注，其晝夜節律紊亂也是許多精神疾病的主要危險因素之一。晝夜節律紊亂的生物時鐘可致抑郁癥的病情加重或復發。因此，調節晝夜節律的恢復，已逐步成
摘要：作為心境障礙常見疾病的抑郁癥，已成為全球四大致殘疾病之一。目前，關于抑郁癥研受到眾多研究者的關注，其晝夜節律紊亂也是許多精神疾病的主要危險因素之一。晝夜節律紊亂的生物時鐘可致抑郁癥的病情加重或復發。因此，調節晝夜節律的恢復，已逐步成為抑郁癥治療的有效標志。當前調節晝夜節律的臨床用藥治療有限。所以探索調節晝夜節律診療，對于預防及治療抑郁癥具有重要意義。中醫認為情致性的晝夜節律紊亂與肝臟密切相關，探討肝與晝夜節律的生理病理，總結疏肝法為治療晝夜節律紊亂的關鍵性及臨床應用研究。創新型提出中醫“疏肝調律法”可能為預防和治療抑郁癥晝夜節律紊亂的臨床診療開辟新思路、新途徑。
關鍵詞：抑郁癥;晝夜節律;天人感應;疏肝調律
前言隨著我國人口分布進入老齡化、城市經濟迅速崛起時期，產業發展也邁入了優化升級轉換時期，從事腦力勞動的人群數量不斷增加。青中年作為社會事業建設者、家庭生計維持主體的負擔越來越重，由此引發抑郁癥患者數量也在不斷上升。抑郁癥作為心理精神科常見病之一，具有患病率高、自殺率高、復發率高、檢出率低、治愈率低、疾病負擔重的特點[1]。
從抑郁癥發病人群看，以青中為主，女性約為男性2倍，秋冬季節多發[2];職業上以從事腦力勞動的白領人群為主。目前抗抑郁的臨床用藥主要作用于單胺神經遞質系統以改善抑郁患者情緒低落癥狀，而殘留癥狀，如晝夜節律紊亂，睡眠、認知缺乏，興趣下降等[3]尚待解決。其中晝夜節律紊亂是許多精神疾病的主要危險因素之一，可進一步導致抑郁心境、白晝乏力、注意力分散及全身不適等癥，最終形成疾病慢性化或復燃。
近30年來，晝夜節律作為作為時間生物學研究領域之一，已逐漸發展成為臨床精神病學和心理學的一個研究重點。因此，探索突破單胺遞質類的抗抑郁藥，應用中醫疏肝法恢復晝夜節律調節以提高抑郁患者日常生活能力和臨床治愈率，促進抑郁癥患者的社會功能恢復可能具有重要的意義。在這篇綜述中，我們總結了抑郁癥晝夜節律紊亂的研究現狀，提出了中醫疏肝調律在抑郁癥疾病的病機認識及治療的可行性分析，以便為今后的臨床及基礎研究的開展奠定理論基礎。
1.晝夜節律的研究現狀
1.1晝夜節律的病、生理機制
1.1.1晝夜節律機制的研究現狀
晝夜節律，又稱近日節律，是指生命活動以24小時左右為周期的變動,這種變動主要由地球自轉和晝夜更替所形成。在哺乳動物機體中，生理性的晝夜節律產生、形成、維持和調節的關鍵中樞位于下丘腦視交上叉核(suprachiasmaticnucleus，SCN)[4];研究中發現在心、腦、腎組織中均有節律性相關的基因表達，它們共同構成了晝夜節律系統[5]。晝夜節律實現是SCN通過視網膜接j接受光刺激并傳遞給松果體等內分泌腺，發揮其自運調節內分泌晝夜節律變化的“生物鐘”作用。
在SCN的調控下，哺乳動物的睡眠-覺醒更替由松果體通過合成褪黑色素(melatonin，Mel)發揮其輸出效應，內源性的Mel作為開啟睡眠調節的重要遞質,其分泌具有明顯的晝夜節律，表現為夜間水平高，晝間水平低，從而影響著睡眠-覺醒周期改變。睡眠-覺醒周期作為晝夜節律的外在表現之一，仍受到SCN的調節，在外源性光-暗周期變化，使SCN通過視交叉下丘腦直接通路接收輸入。內源性晝夜節律同外源性條件的下丘腦同步，促進了機體與外部環境的規律性夾帶[6]。睡眠-覺醒周期的紊亂作為病理性晝夜節律紊亂之一，常伴隨抑郁癥而發作。
臨床抑郁癥患者的常見睡眠障礙中表現較突出，以入睡困難、噩夢、睡眠較淺為特點，具體表現為睡眠潛伏期縮短、早醒及深睡眠少，伴隨著年齡增大，睡眠障礙以早醒和醒后很難入睡而變得越來越重，患者常在后半夜醒來，思緒萬千，而不能再次入睡。睡眠-覺醒周期破壞也成為眾多精神障礙疾病的重要危險因素[7]。
1.1.2晝夜節律失調的表現及機制晝夜節律紊亂在某些抑郁癥患者癥狀中表現顯著，主要體現在情緒低落、睡眠-覺醒期、體溫波動及內分泌周期性紊亂[8-11];具體可表現在：一.情緒、心境低落的癥狀發作具有反復性、周期性，且抑郁患者在一天中的情緒、全身乏力、警覺性、主觀能量等癥狀演變多存在晨重夜輕現象;二、睡眠-覺醒周期的紊亂，表現為睡眠的連續性破壞及快眼動睡眠的潛伏期縮短、比例增加等睡眠結構改變。
三、體溫異常，表現為與正常人的體溫相比，抑郁癥患者夜間核心體溫多偏高，晝夜體溫波動的幅度相對減小，24小時核心體溫變化存在時相提前現象;四、內分泌的紊亂，研究抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenalaxis,HPA-axis)發現患者皮質醇、Mel等激素分泌異常，表現為與正常人群的內分泌相比，抑郁癥患者具有：①皮質醇的總分泌增多，出現的第一個峰值提前，同時整體分泌時相提前，晝夜波幅變化縮小;②Mel分泌水平降低，晝夜節律的分泌時相提前。Mel作為開啟睡眠的重要調節遞質，對人類正常睡眠起著至關重要的作用，同時對于人體的體溫、行為能力及警覺性有重要的影響。
抑郁癥患者存在生物鐘基因失調，直接或間接導致了晝夜節律不同步，這可能是精神障礙的一個重要因素[12]。此外，神經調節遞質中的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine5-HT)、去甲腎上腺素(NorepinephrineNE)及腦源性神經營養因子(BrainDerivedNeurotrophicFactorBDNF)是作為研究抑郁癥患者指標性研究比較多[13-14]，而5-HT分泌水平下降導致突觸間隙敏感性反應減低，腦中NE匱乏，可顯示出中樞神經系統的分泌量降低情況，然而血液中的分泌量對其有一定的反饋作用，所以對抑郁癥的反應價值也較高[15-16]。
目前對于抑郁癥晝夜節律研究主要集中在神經-內分泌-體液-免疫調節系統紊亂與生物鐘節律的破壞。晝夜節律還可以表現在記憶與學習能力等。一些方案已被用來確定一些主要功能的主要晝夜節律性質，如皮質醇分泌和Mel，這些被用作晝夜節律階段的標記已被觀察到：影響正常和異常的中樞神經系統活動[17]。晝夜節律紊亂是許多精神疾病的主要危險因素之一，而在抑郁癥患者的治療中，晝夜節律恢復逐漸成為抗抑郁治療有效標志，反之，癥狀持續存在或早期復發可作為抑郁癥發病的先兆。因此，探索促進晝夜節律功能恢復在精神疾病的治療中占有重地位。
2.疏肝法對抑郁癥節律調節的應用——衷中參西，推陳出新
2.1疏肝之法，理氣為先，氣暢律調中醫認為“郁證”，其病位以肝為主，以氣郁為先，多由情志所傷，肝氣郁結為基本病機，治療上首先以疏肝理氣解郁作為郁證的治療總原則，也是作為郁證早期的常用治法;正如《證治匯補・郁證》云“郁病雖多，皆因氣不周流，法當順氣為先，...，猶當分多少治之。”所以臨床治療郁病重視疏肝理氣藥應用。其理氣藥的治則包括寒者熱之，熱者寒之，微者逆之，甚者從之，結著散之，逸者行之,驚者平之。理氣藥的選擇可依據郁病病程，證型及癥狀而進行疏散行氣，益氣調氣;藥物選擇如辛涼苦寒之薄荷、川楝子之屬;辛溫之柴胡、烏藥之類;益氣如黨參、西洋參、黃芪等補氣虛之藥。
現代藥物研究發現疏肝理氣藥可以調節植物神經功能[30]，對于改善抑郁癥患者節律性不適癥狀具有一定作用，如抑郁癥患者出現的發熱、情緒低落及軀體癥狀的晝夜波動。同時，理氣藥在一定程度上具有調節細胞因子,抗炎作用;在抑郁癥患者中研究示[31-32]，IL-6、TNF-α及IL-1β等細胞因子的異常表達與神經化學及內分泌的調節相關，且參與的炎性時可深入到腦部[33-34]，干擾抑郁的發生發展過程中。因此，抑郁癥的治療中，理氣藥的應用在抑郁癥患者體溫、情緒波動的晝夜節律調節可能具有重要的作用，可作為抑郁患者早期及基礎治療用藥的首選。
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3.小結
迄今為止，對于晝夜節律紊亂的抑郁癥病因認識尚不清楚，但可確定的是：生物-心理-社會環境模式中的諸多致病因素引發了抑郁癥的發生、發展。其晝夜節律紊亂可歸因于肝失調達所致氣血失和，陰陽失衡，病位主要在肝。肝應春，喜調達，主少陽生發之氣;在子午流注中，機體晝夜變化往往依賴于肝氣之調達，少陽之氣才得以生發，一晝夜陽氣始升。同時，結合抗抑郁中藥選擇及中藥網絡藥理學可以發現，中藥可在不同程度的穩定情緒、調節體溫波動及恢復節律的神經遞質，從而維持HPA-axis生理功能的內環境穩態。因此，疏肝律法可能為后期抑郁癥研究開展及治療提供有效的診療思路。
參考文獻(References)
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作者：張瑞環1何旭1姚震1陳鈞2△
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