軟骨終板退變機制的相關因素及其治療的研究進展

　　[摘要]終板分為骨性終板和軟骨終板，軟骨終板是與椎間盤相鄰的透明軟骨薄層，除了提供結構支持外，還調節椎間盤中的營養和代謝交換，將間盤所需的營養滲透入椎間盤。腰椎軟骨終板退變對椎間盤的退變甚至腰椎間盤突出有重要影響，近年來軟骨終板退變的相關研究成為國內外研究熱點，深入研究軟骨終板退變機制的相關因素可以為軟骨終板及椎間盤退變的預防、治療提供良好的思路。

　　[關鍵詞]軟骨終板;退變機制;椎間盤退變;研究進展

　　脊柱退行性疾病是當今社會困擾著人們生活最常見的疾病之一，受年齡、異常應力等因素誘發，絕大多數人在其一生中都或多或少會受到頸腰痛的折磨，以頸腰痛為主要癥狀的退變性脊柱病，其病理基礎在于椎間盤的退變。由于椎間盤由髓核、纖維環和軟骨終板組成，軟骨終板位于椎體骨性終板與椎間盤纖維環之間，在臨近椎體正常骨化至成熟過程中持續存在，既往對椎間盤的研究多集中于髓核和纖維環的研究。

　　纖維環破裂、髓核突出等相關病變均可導致腰痛癥狀，隨著醫學影像診斷技術的不斷進步，軟骨終板病變的診斷率不斷增高，終板病變會導致下腰痛并且可作為腰痛發作的獨立危險因素[1-2]。由軟骨終板病變導致的脊柱退行性疾病不僅會嚴重降低人們的生活質量，更會加重社會負擔，因此臨床醫生一直在探索更佳的治療手段。

　　1終板形態

　　軟骨終板的厚度在1mm左右，周圍比中央厚，有學者測量出腰椎頭端終板比尾端終板厚，且軟骨終板的厚度與間盤退變及機械負荷有關。WangY等[3]通過對48具尸體的腰椎研究發現，頭尾端終板越厚其椎間盤退變越明顯，且與未退變椎間盤相比，退變椎間盤的頭尾端終板平均厚0.15mm和0.12mm，這一現象在椎間盤退變嚴重的節段更加明顯。通過MRI矢狀位像可將終板形態分為凹面型、平坦型和不規則型三型，LiY等[4]通過對420例患者拍攝磁共振，觀察了2100個腰椎節段，發現平坦型、不規則型、凹面型終板形態其椎間盤退變程度是增加的。

　　2終板炎的Modic分型

　　對終板炎的分型，臨床上使用較為廣泛的為Modic分型，依據終板在MRI上的不同信號表現分為三型：I型為炎癥期或水腫期，T1像為低信號，T2像為高信號;II型為脂肪期或黃骨髓期，T1為高信號，T2像為等信號或高信號;III型為骨質硬化期，T1及T2像均呈低信號[5]。有臨床研究發現，終板炎的Modic分型與椎間盤退變相關，退變程度較高的椎間盤易合并ModicI型，ModicII型更常見于退變程度較低的椎間盤，并且在退變初始階段ModicII型可能向ModicI型轉換[6]。

　　3軟骨終板的退變機制

　　軟骨終板的退變機制目前尚不十分明確，近年對其退變因素及退變的相關細胞因子、信號通路的研究成為熱點。有研究表明其退變與年齡、異常應力有關外，還與局部炎癥因子、軟骨細胞凋亡、軟骨基質、信號傳導分子等相關[7]。①在炎癥因子方面，TangP等[8]研究發現Modic改變組患者軟骨終板中的細胞外基質明顯減少，且與正常對照組相比，NLRP3/caspase-1/IL-1β軸(核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3/半胱氨酸蛋白酶-1/白細胞介素-1β)在軟骨終板中的表達增加，認為炎性細胞因子可能在腰椎軟骨終板變性的發生發展中起重要作用，可能成為新的有效治療靶點。

　　李嵩鵬等[9]通過觀察具有終板炎或椎間盤內纖維環后方高信號區的MRI影像，發現纖維環后方高信號區可能是引起終板退變的一種機制，纖維環后方高信號區是纖維環撕裂后形成的血管肉芽組織，內含大量炎性物質，炎性物質擴散至終板引起局部炎癥反應。②在軟骨細胞方面，HanY等[10]發現氧化損傷通過ros/mapk/nf-κb途徑誘導椎間盤軟骨終板細胞凋亡和鈣化，在氧化應激下，調節軟骨終板細胞的凋亡和鈣化有利于細胞的存活，可能延緩椎間盤退變的進程。③在軟骨基質方面，也有學者發現X型膠原存在于軟骨終板中，是軟骨細胞肥大的標志，并參與終板鈣化[11]。

　　④在信號傳導分子方面，WangS等[12]發現印度刺猬因子(Indianhedgehog，IHH)在人軟骨終板變性中起著重要的作用。IHH在MODICI型和II型軟骨退變標記物的表達明顯增加，軟骨退變標志物的表達與退變程度呈正相關，IHH增高促進軟骨退變標記物在體外的表達，而IHH降低則抑制其在體外的表達，阻斷IHH通路在減輕軟骨終板變性方面具有潛在的臨床應用價值。軟骨終板退變的機制是一個復雜的過程，是多種因素共同作用的結果，試驗中只是從單方面對其機制進行研究，仍缺乏多元化、直接證據來闡明相關機制。

　　4軟骨終板退變與間盤退變的關系

　　終板退變與椎間盤退變具有顯著相關性，目前多數學者認為軟骨終板退變會促進間盤退變，其機制為椎體軟骨終板是椎間盤的主要營養途徑，扮演著椎間盤的營養供應及力學性能維持的角色，終板營養途徑的障礙會導致椎間盤退變的發生[13]。在體外研究方面，WongJ等[14]發現軟骨終板轉運特性對營養供應和髓核細胞的存活、功能有顯著影響，營養物質擴散不良的軟骨終板會抑制髓核細胞合成代謝和分解代謝基因的表達，進而限制了能夠維持間盤細胞的數量，并阻礙了細胞維持基質內穩態的能力。在動物實驗方面，KangR等[15]在未成熟豬模型中，用骨水泥阻塞終板營養途徑，干預3個月后，骨水泥阻塞的椎間盤出現了嚴重的退變，這表明在不成熟或者年輕患者中，干擾終板營養途徑可能會影響相鄰間盤的活力。

　　YinS等[16]利用骨水泥將8只24月齡山羊的兩個腰椎間盤(L2~L3和L3~L4)的終板營養通路阻塞，另外兩個腰椎間盤(L1~L2和L4~L5)保持完整作為對照組，發現阻斷終板營養通路后椎間盤發生明顯退變，椎間盤退變分級高于對照組，表現為椎間盤高度明顯降低，纖維環的塌陷、脊索和軟骨樣細胞的丟失、I型膠原的增加和II型膠原的減少。在臨床試驗方面，國內有學者利用磁共振3D超短回波序列聯合T2*mapping序列評價人體腰椎軟骨終板缺損與椎間盤退變的關系，發現軟骨終板缺損與椎間盤退變有關系，軟骨終板頭、尾側均缺損比軟骨終板頭、尾側單獨缺損更容易引起椎間盤退變[17]，從而說明多節段的終板缺損是間盤退變的誘發因素。

　　5軟骨終板退變的臨床治療

　　臨床中對軟骨終板退變的治療多是根據癥狀對癥治療。近年對軟骨終板炎癥、鈣化、退變的治療思路的探索已成為減輕椎間盤退變的重要課題，且多處于實驗研究階段。①軟骨終板干細胞途徑，YaoY等[18]發現低氧能顯著抑制軟骨終板干細胞的成骨分化，這種組織特異性的軟骨終板干細胞分化對缺氧微環境的反應在預防軟骨終板骨化中具有重要的生理意義。

　�、谧允赏緩剑琙hangZ等[19]研究發現褪黑素通過sirt1自噬途徑降低凋亡的發生率并抑制軟骨終板鈣化。③細胞分子信號通路途徑，XiongC等[20]發現MIF-CD74信號通過ERK信號通路引起軟骨終板軟骨細胞合成代謝和分解代謝失衡，ERK抑制對軟骨終板變性中MIF-CD74信號的不良影響具有治療作用。XiaoL等[21]發現tgf-β/smad信號通過調節mir455-5p/runx2軸抑制間歇周期性機械張力誘導的終板軟骨細胞變性。

　　WangG等[22]發現石蒜堿通過抑制NF-κB途徑抑制終板軟骨細胞MMP-3、MMP-13和ADAMTS-5的表達，阻礙了椎間盤的退行性變。④軟骨細胞再生途徑，YuanD等[23]將透明質酸，硫酸軟骨素和II型膠原交聯來制造三維支架，然后在支架上培養軟骨細胞，制造具有與天然軟骨終板相似的特征的再生軟骨終板。此外，椎間盤生物治療是治療椎間盤退變的有效策略，然而這些療法需要豐富的營養供應，這可能受到軟骨終板的運輸特性的限制。軟骨終板基質成分的缺陷會阻止足夠的營養擴散，從而阻礙需要增加營養供應的生物治療的成功[14]。

　　中醫藥對軟骨終板退變具有較為獨特的研究及治療方案：①動物試驗方面，主要涉及單味中藥、對藥、方劑及針刀療法，其主要機制為抑制軟骨終板細胞的凋亡，促進其増殖，調控其相關基質蛋白及基質降解酶、凋亡因子等基因的表達，起到了對退變的椎間盤終板軟骨細胞的保護作用。

　　研究發現，雷公藤 紅素能夠抑制IL-1β介導的軟骨終板退變進程、上調蛋白多糖及II型膠原mRNA的表達水平，能在防治椎間盤退變性疾病中發揮重要作用[24];鹿茸多肽能減輕IL-1β對軟骨終板細胞增殖的抑制，升高II型膠原mRNA的表達，降低I型膠原、IL-6mRNA的表達，從而延緩椎間盤的退變[25];淫羊藿素藥物可上調兔腰椎間盤退變模型軟骨組織BMP-2表達，促進成骨細胞增殖、分化，通過抑制Hedgehog信號通路活性起到保護因力學誘導而引起的終板軟骨細胞退變作用[26]。有學者發現桃仁-紅花藥對可上調軟骨終板細胞II型膠原的mRNA及蛋白表達，下調軟骨終板細胞X型膠原的mRNA及蛋白表達，抑制動靜力失衡性大鼠椎間盤退變中的軟骨終板退變，進而延緩椎間盤退變[27]。

　　劉汝專等[28]發現血府逐瘀湯可抑制椎間盤軟骨終板炎性因子IL-1β含量的增加，保護椎間盤軟骨終板軟骨細胞，抑制軟骨終板細胞的凋亡;劉志超等[29]發現益氣活血湯通過下調Wnt/β-catenin信號通路，降低兔椎間盤終板軟骨中Wnt4、β-catenin蛋白含量表達，對軟骨終板起保護作用;朱立國等[30]發現補腎活血方可延緩椎間盤軟骨終板鈣化，可作為早期椎間盤退變的預防用藥;劉福水等[31]發現針刀干預可減少頸椎間盤軟骨細胞凋亡數目。②臨床觀察方面主要涉及中成藥和中醫復合療法。張雷等[32]用腰痹通膠囊治療腰椎終板骨軟骨炎療效顯著，可有效改善患者的臨床癥狀及VAS評分、腰痛ODI評分;李軍社等[33]用左歸丸加減配合中藥熱敷治療肝腎虧虛型腰椎終板炎療效滿意;朱海林等[34]利用溫針灸加天麻素治療腰椎終板炎具有較好的療效。

　　6小結與展望

　　軟骨終板是椎間盤營養供應的主要途徑，軟骨終板的退變會促進間盤的退變，終板營養途徑阻塞后，相應椎間盤發生明顯退變，這在體外試驗、動物實驗及臨床試驗中均得到了證實，目前認為其(軟骨終板)退變機制(的相關因素)主要與年齡、異常應力、局部炎癥因子、軟骨細胞凋亡、軟骨基質、信號傳導分子等相(有)關。軟骨終板病變的治療也多停留在試驗階段，通過軟骨終板干細胞途徑、自噬途徑、多種相關細胞分子信號通路途徑、軟骨細胞再生途徑可起到抑制軟骨終板鈣化、變性的作用。

　　中醫藥論文范例：中醫藥大學在線教學教務管理實踐

　　在中醫藥方面，研究中藥提取物、湯劑、針灸等中醫療法對軟骨終板病變的治療貢獻了自己獨特的力量，改善了大量具有臨床癥狀的患者。但值得注意的是，中醫治療手段在臨床中多是改善臨床癥狀，對于軟骨終板的治療、保護作用的特異性從分子生物學研究方面還有待進一步明確。

　　參考文獻

　　[1]MunirS,FreidinMB,Rade,M,etal.EndplateDefectisHeritable,AssociatedWithLowBackPainandTriggersIntervertebralDiscDegeneration[J].Spine(PhilaPa1976),2018,43(21):1496-1501.

　　[2]LuomaK,VehmasT,KerttulaL,etal.ChroniclowbackpaininrelationtoModicchanges,bonyendplatelesions,anddiscdegenerationinaprospectiveMRIstudy[J].EurSpineJ,2016,25(9):2873-2881.

　　[3]WangY,BattiéMC,BoydSK,etal.Theosseousendplatesinlumbarvertebrae:thickness,bonemineraldensityandtheirassociationswithageanddiskdegeneration[J].Bone,2011,48(4),804-809.

　　[4]LiY,LordE,CohenY,etal.EffectsofSagittalEndplateShapeonLumbarSegmentalMobilityasEvaluatedbyKineticMagneticResonanceImaging[J].Spine(PhilaPa1976),2018,39(17):E1035-E1041.

　　[5]ModicMT,MasarykTJ,RossJS,etal.Imagingofdegenerativediskdisease[J].Radiology,1988,168(1):177-186.

　　作者：夏立雷，韓志惠，王平，王為民

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