本文摘要：本中醫藥劑師醫學論文主要通過改變統計方法(固定效應或隨機效應模型)來對研究進行敏感性分析，將改變統計方法后合并的結果與原結果相比，以此來判斷Meta分析結果的穩定性及敏感性。如若結果沒有發生大的變化，顯示敏感性低，結果比較穩定;相反，如若改變統計
本中醫藥劑師醫學論文主要通過改變統計方法(固定效應或隨機效應模型)來對研究進行敏感性分析，將改變統計方法后合并的結果與原結果相比，以此來判斷Meta分析結果的穩定性及敏感性。如若結果沒有發生大的變化，顯示敏感性低，結果比較穩定;相反，如若改變統計方法后得到的結果差別太大，甚至出現完全不同的結論，則顯示敏感性較高，得出的結果穩定性差，因此在解釋相應的結果及下結論的時候應當非常小心。原因是，穩定性差的研究提示存在潛在的，重要的，與干預措施相關的偏倚因素，故需要進一步探明爭議的由來。如果兩組間的異質性太大或是無法找到相應數據來源的時候，應采取統計描述性分析。
《環球中醫藥》雜志是由中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會主管，中華國際醫學交流基金會 主辦，國內外公開發行的中醫藥學術期刊。本刊為中國科技核心期刊(中國科技論文統計源期刊)，美國《化學文摘》收錄期刊。本刊以“立足科技前沿，貼近臨 床，服務讀者”為宗旨，以“打造科學性、思想性、可讀性俱佳的中醫學術期刊”為編輯方針，以國內外中醫藥專業人員為主要讀者。
特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是臨床上最常見的一種血小板減少性疾病，成人發病率約為25-50/106，因ITP是為免疫介導的疾病，故又被稱為免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)。2007年根據ITP的主要發病機制及臨床表現，正式被ITP國際研究組統一定名為免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia)，英文簡稱仍為ITP[1]。本病是以機體免疫調節加速，自身抗體致敏，血小板被單核巨噬細胞系統過度破壞，并抑制血小板生成為特征的疾病，臨床癥狀主要為皮膚黏膜出血[2]。成人發病以慢性為多，目前臨床治療ITP的一線藥物有：腎上腺糖皮質激素，抗-D免疫球蛋白，靜脈注射丙種球蛋白(IVIg)。腎上腺糖皮質激素有效率70%~80%，但在減量過程中病人容易復發，僅有1/3的病人可獲長期緩解[3]。且往往會出現較多不良反應，如高血壓，消化道潰瘍，白內障，高血糖，骨質疏松，股骨頭缺血性壞死，免疫抑制等，更有甚者可出現嚴重感染，尤其是系統性真菌感染的發生，可導致致命性危險。還有一些患者對激素耐藥，依從性也比較差，所以實際激素治療的療效并不如人意。近來在研究IVIg治療ITP的過程中發現，具有抗GPIb特異性抗體的ITP患者，對IVIg的療效較差[4]，抗-D免疫球蛋白能抑制Fc受體介導的免疫破壞作用，保護抗體包被的血小板免遭破壞，但抗-D免疫球蛋白對Rh-D 陰性患者無效[5]。因此，二線治療被納入研究范圍內，二線方案研究廣泛的有脾切除，免疫抑制劑，利妥昔單抗，促血小板生成素受體激動劑，聯合化療等，以及國外最新研究，酪氨酸激酶抑制劑抗-CD40L單抗對ITP的治療，均提示部分有效，Vesely[6]等系統回顧了ITP的相關治療方案，但目前仍無客觀性證據能夠證明哪種治療方案更為有效。
我國傳統醫學早在古代就有對ITP病癥的記載，在《外科之宗》此書中，稱ITP為“葡萄疫”，歸屬于“血癥”、“發斑”的范疇。是血不循經，灼傷絡脈，溢出常道，而發為皮膚瘀點，瘀斑及多種出血之癥[7]，中醫治療主要以止血，消瘀，寧血，補虛為治療原則。據統計，中醫治療的總有效率為80%，但起效較慢，一個療程需三個月，一般需要堅持1-3個療程。隨著中醫藥的發展以及西醫藥的引進，結合辨證論治和辨病論治的方法，對ITP進行中西醫聯合治療。通過近幾年來的研究發現，中西醫結合治療在治療ITP方面取得了較大進展，不僅能明顯改善患者的出血表現，還能雙方面調節免疫功能，減少血小板破壞，增加血小板生成，其治療標本兼顧，不良反應少[8-9]。
在中西醫結合治療的研究中，升血小板膠囊聯合激素治療的研究較為廣泛，通過中藥提煉而成的升血小板膠囊中成藥，主要成分有連翹、仙鶴草、青黛、牡丹皮和甘草等。按照中藥的理論，青黛可涼血消斑;牡丹皮可活血散瘀;連翹可疏風散結;甘草又具有免疫調節功能，能使血清中IgM，IgG，IgA降低[10]。動物實驗表明，升血小板膠囊具有抗菌，消炎，抑制毛細血管滲透，調節人體免疫功能，抑制I，II型過敏性反應等作用，同時該藥治療效果較溫和，副作用小，被認為是臨床上較理想的一種治療ITP的中成藥。
目前已有不少升血小板膠囊聯合激素治療ITP的臨床研究，但存在單個研究，樣本量小，療效無確切結論的缺陷。因此，本文通過采用Meta分析的方法，系統評價已發表的升血小板膠囊聯合激素治療ITP的隨機對照實驗研究，以期為臨床醫生合理用藥提供依據。
研究內容與方法
1.1 文獻納入標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗(RCT)，不論是否運用分配隱藏和盲法。
1.1.2 研究對象
ITP的診斷符合1998年張之南主編的《血液病診斷及療效標準》第2版[11]或2007年主編的第3版[12]診斷標準的患者。同時為以升血小板膠囊聯合激素治療為治療組，以單純使用激素為對照組的隨機對照臨床試驗研究文獻。
1.1.3 排除標準
1.試驗未明確分組方法，試驗采用非隨機分組;2.試驗措施受其他藥物的干擾;3.對照方法為相互對照、無對照組、歷史對照等;4.病例資料不完整，5.動物實驗，治療小兒ITP的文獻等。
1.1.4 干預措施
試驗組采用升血小板膠囊聯合激素治療，對照組采用單純口服激素藥物治療。治療過程中兩組病人均不加服其它ITP的治療藥物。
1.1.5 結局指標
主要指標包括總有效率、顯效率和復發率;次要指標包括血小板計數、血小板相關抗體、相關補體指標和不良反應等。療效評價標準參考《血液病診斷及療效標準》[11-12] 。
1.2 檢索策略
1.2.1 計算機檢索
PubMed(1966年～2012年)、CBM(1978年～2012年)、中國知網(CNKI 1979年～2012年)數據庫、Cochrane圖書館臨床對照試驗注冊資料庫(CENTRAL 2012年第3期)、Wanfang Data(1998年～2012年)、維普(VIP 1991年～2012年)數據庫，數據庫截止日期為2012年12月。
1.2.2 手工檢索
手工檢索2000年到2012年的《中華血液學雜志》，《中華中西醫學雜志》，《中華中醫藥雜志》
1.2.3 其他檢索
通過google搜索，免費期刊網站搜索，雜志社網站等方式。
搜集升血小板膠囊聯合激素治療ITP隨機對照試驗的所有文獻，同時追究納入研究的相關參考文獻。英語檢索詞包括Randomized controlled trials、ITP、Prednisone、Systematic review;中文檢索詞包括升血小板膠囊、激素、特發性、血小板減少性紫癜。
CNKI;萬方;維普;CBM數據庫采用以下檢索式：
#1特發性血小板減少性紫癜
#2升血小板膠囊
#3 激素
#4 隨機對照試驗
#5 #2 OR #3
#6 #1 AND #4 AND #5
PubMed采用以下檢索式：
#1 Randomized controlled trials
#2 ITP
#3 Prednisone
#4 drug therapy
#5 Controlled clinical trial
#6 tradition Chinese medicine
#7 western medicine
#8 #2 OR #4 OR #6 OR #7
#9 #1 AND #5 AND #1 AND #8
CENTRAL采用以下檢索式：
#1 ITP
#2 tradition Chinese medicine
#3 Prednisone
#4 #2 OR #3
#5 #1 AND #4
1.3 資料提取
仔細閱讀檢索的文獻文題和摘要進行初步篩選，排除小兒ITP，動物實驗，原始數據有誤，綜述及病例個案分析等文獻，然后再詳細閱讀納入文獻的全文，具體包括：1.基本情況：第一作者、發表時間等;2.研究設計類型，隨機化分組隱藏情況，盲法運用情況;3.患者的基本情況：年齡、性別、各組人數及其他基線情況;4.干預措施基本情況;5.隨訪情況：隨訪時間，失訪報道等;6.結果測量：各測量指標的描述以及可提取的具體數值等。由兩位評價者(葉華覓，王歡)根據納入和排除標準獨立選擇文獻，按照設定的資料進行表格提取及信息提取。如果遇到分歧，兩位評價者討論后再行解決，如仍不能很好解決，由第三位評價者(郭新紅)共同討論決定。如果納入研究文獻的資料不完善，則需要同研究作者進行聯系，以此獲取資料，如若最后沒有獲得相應的數據，則應該去除該項研究。
1.4 文獻質量評價
通過采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的RCT標準對納入文獻的偏倚[13]進行評價。具體包括：①隨機分配方法;②對研究人員、相關實施者及最終測量者使用盲法;③隱蔽分組;④選擇性報告研究結果：如陰性結果，安全性問題(如死亡等不良事件)是否進行報道;⑤結果數據的完整性：其中包括失訪/退出情況，對于失訪及退出的數據有無進一步研究，對失訪原因有無進一步解釋;是否設定了干預前基線水平測量值和干預后效應參數值，是否對失訪進行了意向性分析(Intention-to-Treat ITT);⑥其他偏倚來源：如基線不平衡，試驗較預期早停止等。對納入的每一篇文獻，進行上述6項指標的判定，并作出：“是”、“否”和“不清楚”的判斷。由兩位研究員者(趙芳，郝建萍)獨立進行方法學質量評價，如果遇到分歧，進行討論后再行決定。
1.5 統計分析
1.5.1 效應量選擇
正態分布的計量資料采用加權均數差(WMD)及其 95%的可信區間(CI)進行療效分析統計量，當各試驗采用不同的測量工具和(或)用不同的測量單位時使用標準化均數差(SMD)及其95%的可信區間(CI)對計量資料進行療效分析統計量。采用相對危險度(RR)或是比值比(OR)和95%的CI對計數資料進行療效分析統計
1.5.2 異質性檢驗
Meta 分析是將多個研究結果進行合并效應量后綜合分析其意義的方法，不同研究間往往不可避免存在差異，稱其為異質性。異質性的來源可分為：研究內變異和研究間變異，由于這些變異，因此在各研究合并效應量前，首先需分析各文獻間有無臨床異質性。若存在臨床異質性則需要考慮行亞組分析后，再行合并效應量;若無臨床異質性，則采用χ2檢驗 (Chi-square test)來檢驗研究間的統計學異質性。卡方檢驗前提是假定不同的研究間是由于機遇造成了結果的差異，當結果中P值較小或者Q統計量的相對自由度較大時，由此可知，不同的研究之間存在統計學異質性。但是，當納入的研究樣本量較小或者數量較少的時候，卡方檢驗的效率相對較低，因此常以a=0.1為檢驗標準。當P<0.1時，說明研究間存在異質性。由于不同研究總是存在一定的異質性，為了對異質性在Meta分析中的影響進行評價，同時使用I2 (異質性的定量分析)進行分析，I2指的是排除抽樣誤差(機遇)后的異質性。I2值從0%到100%，I2值越增大，異質性也越大，I2>50%可認為實質性的異質性。 1.5.2 統計學方法 Meta分析采用Revman 5.1軟件進行分析，當各研究間無明顯統計學異質性時(P>0.1，I2<50%)，Meta分析采用固定效應模型。如果各研究間存在統計學異質性(P<0.1，I2>50%)，應著手分析引起異質性的原因，對于可能造成異質性的相關因素行亞組分析，若研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或無統計學意義時，謹慎解釋結果，可采用隨機效應模型(DerSimonian-Laird法)進行分析。采用Stata12.0軟件對數據發表偏倚進行分析。
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