蘆可替尼治療骨髓纖維化時的不良反應及其應對研究進展

　　摘要：骨髓纖維化(MF)是一種主要以全血細胞減少和(或)增多，并伴有髓外造血、脾臟腫大、全身癥狀等為表現，最終進展為急性白血病的骨髓增殖性疾病。其發病機制尚未明確，目前認為 Janus 激酶 信號轉導和轉錄活化因子(JAK STAT)通路在其發病過程中起重要作用。蘆可替尼(Ruxolitinib)作為首個獲得批準上市的 Janus 激酶抑制劑，可以有效緩解全身癥狀并減少脾腫大、延緩病情進展、降低等位基因負荷并提高患者生活質量及生存率。但同時也會導致貧血、血小板減少、感染乃至繼發惡性腫瘤等不良反應。本文主要介紹蘆可替尼在骨髓纖維化治療時不良反應及其應對方法的最新研究進展。

　　關鍵詞：蘆可替尼;骨髓纖維化;不良反應;JAK STAT

　　前言骨髓纖維化(Myelofibrosis，MF)是費城染色體陰性骨髓增殖性腫瘤(MPN )中最嚴重的一種，除原發性骨髓纖維化(PMF)外，還包括真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化(post PV MF)和原發性血小板增多癥后骨髓纖維化(post ET MF)[1]。其特點是骨髓造血干細胞克隆性增殖，主要表現為全血細胞減少和(或)增多、骨髓進行性網織蛋白沉積及纖維化、髓外造血、肝脾腫大、全身癥狀和轉化為急性髓系白血病(AML)風險等。患者預后差、生存期短，確診后中位生存期為 年。傳統治療手段如雄激素、促紅細胞生成素、羥基脲、來那度胺、干擾素α和脾切除等都只能緩解癥狀，不能阻止病情進展。異基因造血干細胞移植是目前唯一能治愈MF的療法，但也因移植相關并發癥和高死亡率的特點而受限。

　　2011年11月，美國FDA批準上市的蘆可替尼是首個應用于臨床的JAK抑制劑，被用于治療國際預后評分系統(IPSS)中危和高危 患者，2017年 月在中國獲批上市。雖然該藥在 的臨床治療中能有效縮小患者脾臟、減輕癥狀負擔，但也存在血細胞減少、感染和繼發第二腫瘤等藥物相關不良反應。筆者就蘆可替尼在治療骨髓纖維化時的藥物相關不良反應及其相應解決方案進行綜述。MF發病機制目前MF發病機制尚不明確，主流觀點認為骨髓造血干細胞的異�？寺∫�起成纖維細胞反應性增生，與之相關的三種驅動基因突變分別是：Janus激酶 617 (JAK2V617F)、鈣網蛋白(CALR)和骨髓增生性白血病病毒(MPL)癌基因，可引起JAK STAT通路的失調[2]。但約10%的MF患者為“三陰性”，即缺乏上述三種突變，這導致生存期縮短和AML轉化風險增加[3]。

　　Janus激酶(Janus kinase，JAK)是一類非受體酪氨酸激酶，參與細胞發育、分化、增殖、凋亡及免疫調節等重要生物學過程[4]。JAK家族中除JAK3主要在造血細胞中表達外， JAK1、JAK2、和TYK2均普遍表達于各種細胞，且都具有 個同源結構域(JH1~JH7)，其中JH1表現出激酶活性，而JH2負向調控JH1的激酶活性[5]。JAK STAT通路包含酪氨酸激酶相關受體、JAK激酶和信號傳導及轉錄激活因子(STAT)。通常酪氨酸激酶相關受體并無激酶活性，但與配體(白介素、集落剌激因子、血小板衍生因子等)結合后使JAK磷酸化，后者催化結合在受體上的STAT磷酸化，而磷酸化的STAT則以二聚體的形式進入細胞核內并與靶基因結合，進而調控基因轉錄[6]。JAK2V617F突變位于14號外顯子上，使第617位的纈氨酸替換為苯丙氨酸[7]，破壞了JH2的結構域，結構性激活JAK STAT通路而使細胞過度增殖，最終形成MPNs。此外，在PV和post PV MF患者中還檢測到位于12號外顯子上的第二個JAK2突變點(JAK2exon12)，與JAK2V617F相比，JAK2exon12更具與特異性紅系相關表型，通常只引起紅細胞增多[8]。

　　蘆可替尼蘆可替尼于2011年11月獲得美國FDA批準用于治療MF，2017年 月在中國獲批上市。作為JAK抑制劑，能選擇性的與JAK1結合來下調炎癥因子水平，或與JAK2結合來抑制STAT磷酸化，從而達到治療 的目的，適用于IPSS中、高危MF患者。并且由于蘆可替尼對JAK2V617F沒有選擇性，因此非突變型患者也受用。多個臨床試驗也證實了蘆可替尼對MF患者具有縮小脾臟、改善MF相關癥狀、降低等位基因負荷、提高患者生活質量、提高生存率等療效[9 13]。不良反應由于正常細胞的生物學過程也依賴JAK STAT通路，因此蘆可替尼不可避免地抑制正常造血，引起貧血、血小板和中性粒細胞減少[14]，實驗室結果異常包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨�；�轉移酶(AST)異常和膽固醇水平升高，其他不良反應則包括頭暈、頭痛、惡心、腹痛、體重增加、停藥后癥狀加重以及繼發第二腫瘤等。

　　血液學不良反應貧血和血小板減少是最常見的血液學不良反應[13]。接受蘆可替尼治療的患者通常只出現級貧血， 級貧血的發生率在治療的前 個月最高，在前 12周內最明顯，盡管紅細胞輸注率更高，但隨著治療逐步下降，通常到第24周達到穩定狀態。而約一半的因 級血小板減少需要調整劑量或暫時中斷治療發生在治療的前 周內，同時合并出血的發生率較低。Palandri等人[11]的研究結果顯示：45.7%的患者在蘆可替尼治療期間發生貧血，在治療 個月和 個月時，分別有40.6%和30.8%的患者出現貧血，其中約一半的患者需間斷輸血支持，人獲得輸血依賴。而50.7%患者出現各種級別的血小板減少，在治療 個月和 個月時，僅少數患者出現≥2級血小板減少，且無 級血小板減少。而在JUMP研究中[12]，最常見的不良反應為貧血和血小板減少，分別有 9.5%( /4級 4.8%)和 3.5%( /4級 9.3%)，其中血小板在前 周從基線的 54×10 ，降至最低點 53×10 ，之后保持穩定，并且部分患者伴有不同程度的出血癥狀。非血液學不良反應常見非血液學不良反應包括感染、瘀斑、乏力、頭痛、腹瀉及外周水腫等，大多為 /2級且發生率隨治療的進展而降低[15]，最嚴重的是黑色素瘤皮膚癌[16]。但在臨床中觀察到這些不良反應的發生率往往較低，且會隨著調整劑量而下降。

　　感染雖然感染總體發生率較低，但往往不尋常，反映了蘆可替尼的免疫調節性質。在JUMP研究中[12] 最常見的是肺炎，其次為尿路感染和鼻咽炎;3/4級感染中最常見的分別是肺炎、膿毒癥及尿路感染，其他包括帶狀皰疹、肺結核、乙肝病毒再激活等，因感染停藥的患者較多。法國的一份報告[17] 報導了在26名接受蘆可替尼治療的患者中發生了30例感染，其中包括幾種機會性感染。此外發現一例JC病毒相關的進行性多灶性腦病，盡管患者現在已經有了良好的功能恢復[18]。但也有研究表明[19 20] 蘆可替尼并不會增加MF患者感染的風險，因此對于蘆可替尼能否導致 患者感染仍需進一步研究。

　　繼發腫瘤在JUMP中[12] 繼發惡性腫瘤，最常見的為非黑色素瘤皮膚癌( .7%)，其次為肺癌( .2%)、前列腺癌( .2%)和淋巴瘤( .2%)。在淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤 例， 細胞淋巴瘤 例，其他淋巴瘤 例。Porpazczy等人[21]評估了626名接受JAK1/2抑制劑治療的MPN患者的繼發性惡性腫瘤的發生率，發現 細胞惡性腫瘤的發病風險在統計學上顯著增加了16倍，而皮膚癌是最常見的繼發腫瘤。停藥綜合征蘆可替尼停藥期間有時會出現嚴重的戒斷癥狀，并有急性白血病轉化的風險[22]，這種“蘆可替尼停藥綜合征”的特點是疾病癥狀急性復發，紅細胞減少加重，脾腫大加速，以及乏力、骨痛、發熱、瘙癢、盜汗等，偶見血流動力學失代償，包括感染性休克[23]。在停藥后 天內，骨髓纖維化總癥狀評分逐漸回復至基線水平。其他癥狀除上述癥狀外，蘆可替尼還會引起其他不良反應，如腹痛、嗜睡、急性腎功能衰竭等[15]，甚至有報道患者因心臟驟停而死亡[11]。但此類不良反應的發生率較低，臨床中需要與原發疾病相鑒別。

　　不良反應的處理

　　貧血的處理

　　在蘆可替尼治療期間，通常根據安排患者 個月復查一次，少數每 個月甚至每 周復查一次。大部分患者血紅蛋白中位水平在 12周從基線降至最低點，之后回升至接近基線水平，隨著治療時間的延長，血紅蛋白水平趨于穩定甚至增加[12,24]。臨床上常用減少劑量或停藥來應對相關的細胞減少，而這會降低部分患者的療效。且僅有少數患者因貧血而停用蘆可替尼，說明僅因貧血而停藥是少見且可控的[25 26]。即便如此，患者仍需定期進行全血細胞監測，必要時根據血紅蛋白濃度和臨床癥狀，對每個患者單獨調整用藥方案。如需減藥則應該逐步減量，大部分患者可以維持 mg id的劑量[11]。

　　輸血對于貧血的患者首先行輸血治療，僅在必要時輸注，并根據需要調整用量直到血紅蛋白穩定。特別是對蘆可替尼有明顯的脾臟或癥狀反應且能接受輸血的患者，往往能維持蘆可替尼原有劑量[24]。在COMFORT 中，雖然治療開始后接受輸血患者的比例有所增加，但隨即下降到安慰劑組水平。而在 UMP中，輸血依賴患者在治療的前 周接受紅細胞輸注的人數最多( .1%)，之后也開始下降。.

　　紅細胞生成刺激劑紅細胞生成刺激劑(ESA)的療效已得到評估，在未使用JAK抑制劑的MF患者中，歷史應答率高達30 ~45%。隨后有研究證實了ESA與蘆可替尼聯合使用對貧血患者具有良好的耐受性，并且不會對蘆可替尼的療效產生負面影響[27]。在臨床中得到的經驗是，ESA可以提高接受蘆可替尼治療患者的血紅蛋白水平，并在一定程度上消除了對輸血的依賴。然而，ESA對MF患者也可能無效，特別是那些嚴重輸血依賴或內源性促紅細胞生成素水平較高的患者[28]。并且我們無法解釋接受蘆可替尼治療的患者的促紅細胞生成素水平，因為藥物會增加促紅細胞生成素的水平[9]。此外，ESA的作用方式會激活JAK信號通路，潛在地惡化脾腫大，并使評估蘆可替尼的整體臨床效果變得困難。因此還需要進一步的研究來探索ESA在治療蘆可替尼相關性貧血中的潛在作用。

　　雄激素雄激素通過刺激促紅細胞生成素、增加鐵利用和逆轉端粒丟失來治療貧血。蘆可替尼聯合達那唑[29] 的試驗結果顯示：

　　31%的貧血患者血紅蛋白升高超過1.0g/dL。同時達那唑可能還會帶來其他好處，如減小脾臟和增加血小板計數[30]。雖然對部分患者有效，但對那些輸血依賴且受益持續時間相對較短的患者療效并不明顯，作用持續時間的中位數為14個月。此外，它還具有如體重增加、多毛癥、肝毒性和肝臟腫瘤風險的潛在不良反應[31]。

　　糖皮質激素糖皮質激素一直被用于治療MF患者的貧血。其原理是抑制炎癥刺激，而炎癥刺激可導致MF患者貧血[32]。潑尼松的單藥應用通常在其他治療失敗后。有研究表明，起始潑尼松劑量為每天0.5 1mg/kg，后逐漸減量至最低有效劑量，可改善標準治療失敗后MF患者的貧血和血小板減少[33]。 沙利度胺 來那度胺沙利度胺具有抗血管生成、細胞因子和免疫調節的特性對PMF具有療效。100 400mg 天的劑量可改善20%~60%患者的貧血。但此劑量具有很大毒性，患者耐受性很差。而50mg/天的沙利度胺與潑尼松聯合應用比單獨應用沙利度胺有更好的療效和耐受性[34]。

　　對蘆可替尼聯合PTD方案(潑尼松 沙利度胺 達那唑)治療MF的研究[35]顯示：單獨應用蘆可替尼出現貧血或血小板減少的患者，在聯合應用PTD后均有所提高，使紅細胞輸注依賴的患者擺脫輸血，同時減少了所有患者蘆可替尼所致的血液學不良反應。血小板升高的患者增加了蘆可替尼劑量，使蘆可替尼對脾大和全身癥狀達到最佳療效。但對這種聯合治療反應良好的患者仍然很少，這治療方案需要進一步評估。來那度胺是沙利度胺的衍生物，與沙利度胺相比療效更好，毒性更小。在MF中來那度胺單獨或與潑尼松聯合使用可引起約30%的應答率，并且在改善貧血方面特別有效。此外，來那度胺聯合潑尼松還可有效減少患者骨髓纖維化和JAK2等位基因負荷[36]。血小板減少癥的處理與貧血類似，蘆可替尼引起的血小板減少在最初的 12周內最明顯，隨后會穩定下來，但是很少有改善到基線水平，因此血小板減少是比貧血更易導致患者停藥的因素[37]。

　　早期經驗是通過逐步減少劑量來緩解藥物引起的血小板減少，并降低隨后中斷治療的可能[38 39]。根據FDA的建議，血小板計數<25×10 /L時維持劑量不變，對于血小板計數在25 35×10 /L之間的患者，減量5mg Qd;如果血小板在 周內下降20%以上，減量5mg Bid。在臨床實踐中，血小板計數為100 200×10 /L的患者建議起始劑量為15mg Bid，血小板計數超過200×10 /L的患者建議起始劑量為20mg Bid。在EXPAND中[40]，蘆可替尼在75~99×10 /L和50~74×10 /L兩個劑量層的起始劑量為10mg Bid和15mg Bid，安全性與在非血小板減少人群中觀察到的相似，此外沒有觀察到新的不良反應。對于中、高危MF，基線血小板計數為50 100×10 /L患者，因血小板減少而需減藥或停藥的發生率分別為24%和16%。綜上所述，對于低血小板計數的MF患者，可從5mg Bid的蘆可替尼計量起始，每日 次遞增至10 mg。這類患者應采用個體化的給藥策略，在保證療效的同時盡量減少具有出血風險的嚴重血小板減少癥的發生[11]。

　　感染、停藥反應及其他非血液學不良反應的處理

　　感染的處理蘆可替尼是一種強效的免疫抑制劑，可對獲得性和先天免疫反應產生深遠的影響[41]。在亞洲HBV流行人群中，HBV感染多發生在圍產期和兒童期，恰逢免疫耐受階段，最終導致慢性攜帶狀態。血清HBsAg轉陰可能發生在第五個十年左右，同時MPN一般也出現在第五或第六個十年。因此，HBV流行地區HBsAg陰性、HBcAb陽性的MPN患者更有可能有持續的隱匿性感染，病毒重新激活的風險更高。有報道顯示：蘆可替尼治療慢性HBV攜帶者(HBsAg陽性和 或血清HBV DNA陽性 可能導致病毒再激活，因此抗HBV預防對這些患者很有必要。

　　對HBsAg陰性患者，需要檢測HBcAb來篩選出潛在攜帶者，并進行實時監測。如果不能監測，就要對接受蘆可替尼治療的隱匿性HBV感染患者進行抗HBV預防，特別是在HBV流行人群中，因為病毒重新激活可導致患者因肝功能衰竭而死亡。在抗病毒治療期間繼續進行病毒學監測也很重要，如接受含利妥昔單抗免疫化療和造血干細胞移植的隱匿性乙肝病毒感染者[42]。對于尿路感染、呼吸道感染和皰疹再激活等非典型感染，在治療前應仔細詢問患者的潛在感染風險因素史。若存在高度懷疑，臨床醫生應在治療開始前對患者進行活動性感染篩查，并應在高危人群中提供預防性檢測。同時應仔細防控肺、泌尿道和支氣管的感染，若監控指標出現異常則需預防性使用抗病毒等針對性藥物或注射相應抗體，積極尋找并治療感染灶，處理感染性并發癥[43]。此外，建議在應用蘆可替尼期間避免使用活疫苗。

　　6結語

　　蘆可替尼作為一種治療骨髓纖維化的靶向藥物，能夠有效緩解患者的臨床癥狀，尤其是在縮小脾臟方面有著顯著療效，提高了患者的生活質量、延長患者生命，為治療骨髓纖維化提供了新選擇。但同時，該藥對降低突變負荷的效果并不明顯，并且具有抑制造血、增加感染風險、繼發腫瘤等不良反應。因此在應用蘆可替尼時還要注意藥物不良反應并及時采取相應措施，而對于蘆可替尼在臨床的應用仍需要進一步探索，以期獲得更好的治療策略。

　　參考文獻

　　[1] MESA R A, VERSTOVSEK S, CERVANTES F, et al. Primary myelofibrosis (PMF), post polycythemia veramyelofibrosis (post PV MF), post essential thrombocythemia myelofibrosis (post ET MF), blast phase PMF(PMF BP): Consensus on terminology by the international working group for myelofibrosis research andtreatment (IWG MRT) [J]. Leuk Res, 2007, 31(6): 737 740. DOI: 10.1016/j.leukres.2006.12.002.

　　[2] GREENFIELD G, MCPHERSON S, MILLS K, et al. The ruxolitinib effect: understanding how molecularpathogenesis and epigenetic dysregulation impact therapeutic efficacy in myeloproliferative neoplasms [J]. JTransl Med, 2018, 16(1): 360. DOI: 10.1186/s12967 018 1729 7.

　　[3] SCHULZE S, STENGEL R, JAEKEL N, et al. Concomitant and noncanonical JAK2 and MPL mutations inJAK V617F and MPLW515 L positive myelofibrosis [J]. Genes Chromosomes Cancer, 2019, 58(11): 747 755.DOI: 10.1002/gcc.22781.

　　[4] NIKOLOVA D, YORDANOV A, DAMYANOVA V, et al. Janus kinase V617F mutation detection in patients withmyelofibrosis [J]. Balkan J Med Genet, 2019, 22(1): 57 60. DOI: 10.2478/bjmg 2019 0007.

　　[5] MIYAWAKI H, KIOKA H, SATO K, et al. Long term effects of the Janus kinase 1/2 inhibitor ruxolitinib onpulmonary hypertension and the cardiac function in a patient with myelofibrosis [J]. Intern Med Tokyo Jpn,2020, 59(2): 229 233. DOI: 10.2169/internalmedicine.3528 19.

　　[6] SCHIEBER M, CRISPINO J D, STEIN B. Myelofibrosis in 2019: moving beyond JAK2 inhibition [J]. BloodCancer J, 2019, 9(9): 74. DOI: 10.1038/s41408 019 0236 2.

　　[7] STAERK J, CONSTANTINESCU S N. The JAK STAT pathway and hematopoietic stem cells from the JAK2V617F perspective [J]. JAKSTAT, 2012, 1(3): 184 190. DOI: 10.4161/jkst.22071.

　　作者：郭強，王京華

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